引言
羟基磷灰石(HA)是人体和动物骨骼的主要无机成分，其分子式为Ca10(PO4)6(OH)2。它是一种生物活性材料，与人体硬组织中的无机物结构、成分相同，其生物相容性、界面生物活性优于其他生物材料。多孔羟基磷灰石陶瓷具有植入体内有利于生物组织的附着、很强的与骨组织键合能力、适当孔径更有利于生物组织器官的长入等优点，是良好的骨组织缺损填充材料，解决了自体骨组织来源少需要二次手术及异体骨组织可能存在排异反应和疾病传播等缺点。然而，作为一种骨修复的填充材料，多孔羟基磷灰石陶瓷需具有相互贯通的微孔和大孔结构，微孔组织液的微循环为羟基磷灰石深部的新生骨提供营养，促进纤维组织和新生骨的结合和生长。同时该材料的孔径、气孔率及孔的内部连通性是骨长入方式和数量的决定因素，孔隙的大小是骨单位和骨细胞生长所需的空间的决定因素。此外，纯粹的羟基磷灰石在应用中存在脆性大，材料的抗弯强度低，在生理环境中的抗疲劳与抗破坏强度低等缺陷。为了适应临床的需要，将羟基磷灰石制成分级多孔或与其他物质组合制成复合材料来克服这些缺点是研究的主要方向。
1、多孔羟基磷灰石的制备方法
多孔羟基磷灰石陶瓷孔的相互贯通程度和连通孔径的大小对骨传导性能有较大的影响。相互贯通的孔径越大，其骨传导性能越强，动物体内实验表明，在大孔内形成具有福尔克曼管或哈弗氏管形态的骨组织，同时增强大孔陶瓷骨的生物力学性能。然而体外实验显示，孔径和孔隙率的增加都会降低陶瓷的力学性能。针对这些问题，近年来，科学家对多孔HA的制备方法进行了广泛深入的研究。根据造孔原理以及实验条件的不同，其制备方法可分为以下几种种类：溶胶注模成型工艺法、造孔剂法、冷冻干燥法、水热合成法、仿生法、生物模板法等。
凝胶注模成型工艺法：凝胶注模成型工艺是把传统陶瓷成型工艺与高分子化学反应相结合的一种崭新的陶瓷成型工艺，它主要是利用陶瓷浆料中有机单体的原位凝固成型，将高温固相含量、低粘度的陶瓷浆料浇注到无孔模具中，使浆料快速凝固，得到具有足够脱模强度的陶瓷坯体。采用凝胶注模成型法来制备多孔羟基磷灰石陶瓷。通过对其形貌和结构研究发现，采用此法制备的多孔羟基磷灰石陶瓷的孔隙率均大于80%，其孔径尺寸主要在~μm，切孔壁上有60~μm相互贯通的小孔。Roshanbinafar．K等采用此法制备出了高密度的多孔羟基磷灰石。年，GonazalezOcampo等采用此法和聚合物海绵结合制备了多孔结构的羟基磷灰石，研究了其形貌、结构及性能的关系，同时研究了其在体液中成骨效果。该法成本低、可靠性高，可控制气孔形貌，在气孔分布的均匀性和减少缺陷尺寸方面有明显的优势。
造孔剂法造孔剂法：主要是通过在陶瓷配料中添加造孔剂，利用造孔剂在高温下燃尽或挥发而在陶瓷体中留下孔隙，进而制备多孔羟基磷灰石陶瓷。其制备多孔陶瓷的关键在于造孔剂的种类和用量。多孔陶瓷材料气孔的形状和大小由造孔剂颗粒的形状和大小、烧结温度、保温时间决定。根据所用造孔剂的种类，可以分为有机物填充法和无机物填充法。
有机物填充法：有机造孔剂主要是天然纤维、高分子聚合物或有机酸，如聚甲基丙烯酸甲脂(PMIMA)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)、甲基纤维素、硬脂酸和尿素等。如姚秀敏等使用聚甲基丙烯酸甲酯作为造孔剂，混合生物玻璃制得具有较小孔径、较低气孔率的多孔HA。MoLiu采用不同颗粒直径的聚乙烯醇缩丁醛(PVB)作为造孔剂，通过体积比42%~61%的比例与HA粉末均匀混合，制成压坯，℃去除PVB，℃煅烧制备多孔羟基磷灰石陶瓷材料。研究发现，造孔镜的颗粒直径、成型压力和烧结时间对微观组织和孔径大小分布影响很大。采用该法制备了球形多孔HA。该法采用稳定剂Span80和石蜡配成分散介质，将HA粉末和壳聚糖的乙酸溶液混合得浆状物，然后把浆状物分散分散介质中，搅拌后加入固化剂戊二醛，保持一段时间后过滤。通过干燥煅烧，完全燃烧掉壳聚糖制备球形HA。贾治彬，智伟等人采用.孔隙率约为78%。结果发现采用糖球造孔法制备的HA多孔支架孔径分布较为均匀，孔径尺寸主要在μm左右，贯通孔窗口尺寸在μm左右陶瓷支架晶粒尺寸大部分在2μm左右，孔隙表面具有大量微孔。无机物填充法：无机造孔剂有碳酸铵、碳酸氢氨、氯化铵等高温分解的盐类和部分无机物(如碳粉和煤粉)。如Arita将CaCO3与HA粉体混合，通过流延成形技术制备多孔HA，可达到62%的孔隙率。但是孔隙大小只有几个微米，同时无法得到孔径分布均匀的结构。使用碳粉作为造孔剂，聚丙烯酸氨作为分散剂与生物玻璃按一定比例混合球磨，烘干后经过干压、等静压成型，按设定程序对素坯进行℃烧结。最终制得孔隙率为30~45%，抗弯强度10Mpa，孔径μm的多孔HA。巩梦安、饶群力以碳酸氢铵为发泡剂、PMMA为造孔剂，通过烘干和烧结工艺制备孔洞均匀且相互贯通、坯体致密的多孔羟基磷灰石支架。并且给出了不同热处理方法制备的多孔HA的SEM照片如图1所示。利用该工艺可以制得形状复杂、气孔结构不同的多孔陶瓷制品，其优点是气孔大，形状可控，工艺简单。然而采用该法制备的多孔材料气孔率不高，且孔径分布范围宽，均匀性差。不适合制备高气孔率制品。
冷冻干燥法：冷冻干燥法又叫真空冷冻干燥法，该法是有Wollaston于年提出。其原理为以冰为模具，基于冰在低压状态下直接升华而不融化而制备多孔陶瓷材料。其过程为：首先将分散好的陶瓷浆料注入所需形状的模具中，通过低温使冷冻浆料中的分散介质冻结，然后脱模，将坯体进行低压干燥，使分散介质升华排出，得到干燥的坯体。干燥时分散介质不经过液相阶段而直接升华排出，不仅可以减少缺陷的产生，而且物料中的水溶性组分也不会由于干燥时液相的毛细作用而产生组分的偏析，保证了材料化学组成的均匀分布。在制备层状多孔羟基磷灰石中，其制备的工艺流程。如图2所示，如采用该法制备定向层状的多孔羟基磷灰石，结果发现浆料中HA陶瓷颗粒越高，粘度越大，层状多孔结构的层厚度相应的增加，孔道层间距减小甚至消失。抗压强度提高，孔隙率降低，近年来，采用冷冻干燥制备多孔材料有一些进展，采用冷冻干燥法制备多孔羟基磷灰石/壳聚糖复合材料。研究结果表明当壳聚糖与氯化钙质量比大于1∶0.9时可以得到成型较好、孔道分布较均匀且三维贯通的多孔材料。孔的直径大小在μm左右，适合血管及神经的长入，如图3所示。不足之处在于制备的复合材料较软，强度不高。该法制备多孔陶瓷材料不会对环境产生污染，方便简单可行。
水热合成法：水热合成法是在特制的密闭反应容器(高压釜)中，采用水溶液作为反应介质，通过对反应容器的加热，创造一个高温、高压反映环境，使得通常难溶或不溶的物质溶解、发生反应并且重结晶。该法是一种制备优质超细粉体的湿化学方法，粉体晶粒较小且分布均匀，团聚程度较低，易得到合适的化学计量物和晶粒形态。但水热法制备工艺须要在不锈钢高压釜中完成，这就对制备实验条件提出了较高要求。在用聚乙烯醇修饰的木材表面沉积一层磷酸氢钙，后采用水热方法制备了如图4所示的多孔木材-羟基磷灰石复合材料。研究发现在采用该法制备的过程中，聚乙烯醇起着非常重要的作用。王慎海课题组选用多孔结构的海螵蛸为原料，将其切割成10*10*5mm块状，与等质量的磷酸二氢铵混合在水热条件下制备多孔HA材料。研究结果表明，在℃水热条件下，仅需15h，海螵蛸通过离子交换反应可以较快的完全转化为HA，转化生成的HA能很好的保留海螵蛸的多孔房架式结构，采用此方法可以制备直径约为~μm的多孔HAP材料，可用于骨移植和替代材料。
仿生法仿生方法：主要是利用动物骨骼为模板来制备多孔羟基磷灰石的方法。该法可以控制多孔羟基磷灰石的孔径结构及三维网络结构，有利于骨骼的生长。首次以过饱和溶液(Ca2+、HPO4-、OH2)—阳离子表面活性剂2,2-十二烷基甲铵溴(DDAB)—油(十四烷)形成的双连续微乳仿生制备多孔HA。HA在DDAB头基表面形核，随后在纳米级的连续水核中生长，最后得到由微米尺寸的针状HA晶体组成的网络。以人骨、牛骨、猪骨和羊骨等为原材料，利用仿生的方法制备多孔羟基磷灰石材料，研究哪种材料为模板制备的多孔羟基磷灰石更接近于人骨磷灰石，结果表明，采用羊骨制备的多孔羟基磷灰石材料与人骨具有更接近的抗压强度、煅烧后的羊骨磷灰石无机组成成分与形貌和人骨磷灰石更接近。采用南太平洋上具有类似松质骨结构的多孔珊瑚，这些珊瑚的骨骼结构具有完全连通孔隙，是理想的植入孔结构。利用这种珊瑚作为种植体一般有两种方法：复制法和水热合成法。复制法是将环氧树脂填入珊瑚孔隙，再用酸洗掉珊瑚骨骼得到环氧树脂支架，填入生物材料后，经灼烧等工艺可以的到与珊瑚骨骼相似的生物支架。水热合成法是将珊瑚和磷酸氢胺在℃和10Pa的压力下经过48h的水热反应得到珊瑚状的经基磷灰石；这种珊瑚HA的孔连通性好，目前作为骨填充和人工眼球被广泛使用，但这种方法转换成本很高，孔尺寸范围有限，强度很低，无法用于承力场合。仿生合成在制备多孔方面具有以下优点：(1)孔尺寸可调；(2)可以在低温下一步合成；(3)可以制备一定形状的多孔结构。其缺点是大多数为微孔，无法呈现宏观孔径，目前临床上使用有一定限制。
模板法就是通过复制自然界中动物、植物或者多孔材料的精细结构，制备出具有类似结构的多孔陶瓷。该法最早始于20世纪60年代早期，人们采用合成的人工海绵为模板制备各种孔隙率、化学组成及孔径大小的多孔陶瓷，如In-HwanJo等采用海绵为模板制备多孔羟基磷灰石。后来，人们发现一些植物可以作为模板制备多孔陶瓷。模板法制备多孔陶瓷材料主要分为两步：(1)溶胶-凝胶浸渍；(2)高温烧结。目前研究较多的生物模板法制备多孔陶瓷，如采用木材模板、植物秸秆、树叶等。图5为木材为模板制备多孔陶瓷的制备工艺流程。其中溶胶-凝胶浸渍主要是向木材或木炭中渗入金属醇盐或其溶胶、金属无机盐，然后分别在不同的气氛(空气、氩气、氮气)下高温烧结并最终转变成生物形态氧化物、碳化物和氮化物多孔陶瓷。该法以价廉的溶胶和碳模板为原料，具有制备工艺简单、条件温和、产物纯度高、均匀性好、碳热还原反应温度相对较低以及经济性好等优点，最主要的是形貌可控，可制备三维贯通结构的多孔材料。
由于木材与人工骨骼具有相似的结构，古代就有用木炭作为骨修复材料，近年来，人们开始考虑用木材为模板制备人工义骨，如QianJunmin等采用自然植物藤条和松树为生物模板，同时结合溶胶-凝胶方法制备了多孔羟基磷灰石陶瓷，并对制备样品的微结构变化、相转变及其化学成分进行了探索和研究。研究结果表明，采用该法制备的多孔羟基磷灰石陶瓷和人工骨具有类似的结构和性能，烧结温度对纯的羟基磷灰石有很大影响，当烧结温度达到℃时可以制备比较纯的羟基磷灰石，但是还含有少量的CaO杂质；采用松树为模板制备的多孔陶瓷具有较大的孔隙率。ChristianeEichenseer等于9年通过一系列热解和水热过程把自然木材转化为具有木材结构的多孔羟基磷灰石陶瓷，并应用于人工义骨。其制备过程如图6所示。
该法制备出的多孔羟基磷灰石陶瓷能较好的保持原木的三维贯通结构，获得比较纯的羟基磷灰石产物，然而制备的过程比较复杂。随后，Christiane等人采用溶胶浸渍-烧结的手段以藤条为模板制备出了多孔羟基磷灰石陶瓷，其工艺流程的产物结构图如图8所示，研究结果表明利用该方法制备的多孔陶瓷的孔直径为nm~μm，孔隙率为70~80%，在轴向和径向的压缩强度分别为3~5Mpa和1-2Mpa。J．Rekola等研究了桦木热处理温度对在人体体液中的生物矿化和成骨性能的影响。发现木材的热处理温度不但对木材的生物机械性能有明显的影响，而且还可以减少其在体液中对生物力学性能的影响，同时，羟基磷灰石类古的矿化仅出现在℃的一组实验中。Guang-YaHOU等用萃取山毛榉为模板也制备了多孔的羟基磷灰石。
多孔羟基磷灰石的应用
羟基磷灰石是骨骼中的主要无机成分，约占60%~70%。属于生物可降解材料，具有良好的生物相容性，生物活性。而多孔结构的羟基磷灰石除具有一般陶瓷的优良性能外，因具有大孔和微孔结构而具有骨传导性，植入人体后，将被体液溶解和组织吸收而导致解体，且多孔羟基磷灰石材料还具有一定的吸附能力，因此，该材料在众多生物材料中脱颖而出，被广泛应用于生物医学方面，主要包括骨组织工程的修复及药物释放载体材料。
展望
多孔羟基磷灰石以其优异的特性获得科学家的青睐，尤其是在骨组织工程用新型支架材料方面一直是现如今主要的研究方向。然而在应用过程中对其力学性能和结构特性要求比较高，虽然近年来已经发展了很多制备多孔羟基磷灰石的方法，但是其力学性能比如机械强度、韧性和孔隙度等因素还未达到应用的要求。例如，多孔羟基磷灰石支架的孔径均匀性以及分布难以控制，机械强度不够高等等问题是应用的主要瓶颈。目前，科研工作者在骨组织工程应用中主要采用猪骨、牛骨等动物骨骼来仿生合成人工义骨，但是这种方法是以牺牲动物为代价的，有些动物学家开始提出抗议，要保护动物，所以这种方法不是最好的方法，且此类方法合成出来的多孔羟基磷灰石还未达到其力学性能应用的要求。
虽然近年来科学家提出利用植物为模板来之辈多孔羟基磷灰石材料，但是研究发现采用该方法制备出的多孔羟基磷灰石材料的力学性能不够强，因此未来研究的方向主要是改善其制备工艺，同时对采用此方法制备出的多孔材料进行改性和复合，期望制备出性能优良的多孔羟基磷灰石复合材料，提高其力学性能。
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