翻译：
姚羽，南京市公共卫生中心结核科。硕士研究生，年6月毕业于东南大学医学院。
摘要：曲霉菌感染是高危易感人群死亡的主要原因。来自西班牙临床微生物和传染病学会（SEIMC）的真菌感染研究小组（GEMICOMED）阅读了侵袭性曲霉病管理指南，我们用问答的形式进行了一些总结，针对侵袭性曲霉病感染不同人群。诊断方案、治疗以及预防在文中列出。本文的目的不是取代临床对特殊人群抗曲霉治疗的判断，而是高度总结不同情况下侵袭性曲霉病的管理并给出证据质量和推荐强度。
背景：曲霉菌与宿主的关系复杂，从寄生到危及生命的重症感染各个阶段均可能出现，免疫力低下的宿主是易感人群。对血液系统肿瘤病人管理的进步提高了这些病人的长期生存率、新的免疫抑制剂不断研发增加了易感人群，因此我们预计下一年曲霉菌感染的发病率将会增高。因此，不同专业的内科医生将面临着治疗这些曲霉菌感染病人的挑战。
新的诊断方法与治疗方案近期已经发表。基于上述原因以及曲霉菌感染引起的一系列疾病，来自西班牙临床微生物和传染病学会(SEIMC)的真菌研究小组（GEMICOMED)决定推出新的文章，主要目的是为了总结最新更新的曲霉菌管理的指南、共识、专家推荐等。这些指南、共识、专家推荐被分为三个片段：定义与诊断、治疗、以及曲霉菌引起的急性或慢性侵袭性疾病的预防。这些指南分别被感染疾病医师、微生物学家、血液学专家、儿科医师以及其他所有治疗真菌感染疾病专业领域的学者共同整理并总结如下文。全部文件可在网上获得。
表1：推荐强度以及证据质量分级
推荐强度
A
强烈推荐运用
B
中等推荐
C
弱推荐
证据质量
I
自至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据
II
自至少一个设计良好的非随机临床试验（除外队列研究及病例对照研究）获得证据，
III
来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见。
问题：
诊断
1、曲霉菌感染引起哪些疾病以及如何定义侵袭性肺曲霉病（IPA）？
搜索关键词：曲霉病；曲霉菌；侵袭性曲霉病
主要总结
1．不同类型的曲霉病及其相关的临床症状由表2总结（见表2）
2．侵袭性肺曲霉病是由曲霉菌感染引起的系统性疾病，主要见于免疫功能低下的患者，是最严重的曲霉病。
急性侵袭性曲霉病
侵袭性肺曲霉病
是最严重的曲霉病，通常见与严重免疫功能低下的患者。曲霉菌孢子在免疫功能缺陷的巨噬细胞内生长繁殖，其菌丝侵犯血管及组织，导致血栓形成、肺坏死（CT表现晕轮征：磨玻璃样环状阴影环绕病灶周围）。在患有血液系统疾病的IPA患者中，曲霉抗原通常为阳性
其他肺外侵袭性曲霉病
由肺部感染播散而来，常见于严重免疫功能不全的患者（主要中枢神经系统、皮肤组织等），或发生于不同程度的免疫功能低下的患者由直接接种导致单一器官感染（鼻窦炎、气管支气管炎、心内膜炎较少发生、骨髓炎、眼内炎、腹膜炎）
慢性曲霉病
慢性坏死性曲霉病或亚急性侵袭性肺曲菌病
见于中等程度免疫功能低下的患者，中性粒细胞是主要抗曲霉细胞，较少孢子繁殖，可能会产生菌丝，但血管以及组织侵犯比较轻。肺部炎症反应明显。影像学表现为显著的多样性。血浆曲霉抗原多为阴性。支气管镜检查对该疾病的微生物诊断是必要的。
慢性纤维化性肺曲霉病
与上述类似但伴有严重的肺纤维化，主要特点是肺功能下降明显。
慢性空洞性肺曲霉病
肺内有一个或者多个空腔，空腔内含/不含曲霉球。在非免疫功能低下的患者中可找到曲霉均属感染的血清学或微生物证据。
曲霉球
曲霉球在形成的空腔内生长，无组织及血管侵犯。
非侵袭性曲霉病
甲真菌病、角膜真菌感染、耳霉菌病或真菌性鼻窦炎，见于有一定免疫能力的宿主
过敏性肺曲霉病
最常见的类型是变态反应性支气管肺曲霉病，其次是过敏性鼻窦炎及曲霉诱发的重症哮喘。
（表2）
2、哪些微生物学手段可以用于诊断侵袭性曲霉病（IA）？这些诊断方法对所有人都有效吗？
搜索关键词：诊断；曲霉病；曲霉病诊断试验；半乳甘露聚糖试验；葡聚糖实验；BDG、曲霉菌层析测流装置(LFD)检测、PCR检测
主要总结：
1.对疑似IA的患者主要的诊断手法是曲霉菌培养（AI），GM实验（AII）、曲霉菌DNAPCR检测（AII）
2.曲霉菌培养的灵敏度通常较低，但是该方法可提供流行病学以及药敏信息（AII）
3.GM试验推荐用于未经预防治疗的中性粒细胞减少及有血液系统疾病的患者的检测（AII）。
4.PCR技术目前应用较为广泛，该项技术提高了血液系统疾病及ICU住院患者的诊断率（AII），但是该项技术的检测方法仍需要更加的标准化以及统一。
3、对疑似诊断IA的患者推荐哪些诊断方法？
a）用于肿瘤病人及血液系统疾病的患者
搜索关键词：侵袭性曲霉病；肿瘤患者；血液系统疾病患者；中性粒细胞减少；
诊断
1.1疑诊侵袭性肺曲霉病合并有中性粒细胞减少的患者推荐的诊断方法：（a）胸部CT扫描（AII），（b）血清或者肺泡灌洗液GM试验（AII）以及（c）气管镜检查（AII）。气管镜检查可行灌洗液真菌培养，GM试验及PCR提高了侵袭性肺曲霉病的诊断率同时可以排除其他感染（AI）。
2.2如有条件以及适应症，尽量行组织和液体标本的病理学检查（AI），尤其是对于有肺结节、血清生物标志物阴性的患者，可排除其他感染及肿瘤等疾病（BII）。
3.3对于无中性粒细胞减少的肿瘤患者，特别是患有肺实质性肿瘤或肺转移瘤的患者，需要排除慢性曲霉病，推荐的方法是：（a）重视非特异性临床表现，（b）胸部CT平扫，（c）支气管镜检查行真菌培养及灌洗液GM实验（AIII）。
b）用于有实体器官移植病史患者的检查？
搜索关键词：曲霉病；诊断；非中性粒细胞减少；实体器官移植（肺、肾脏、肝、肠）
主要总结：
1、气管镜检查对诊断侵袭性曲霉病最关键。观察气管镜下改变，支气管肺泡灌洗液真菌培养以及行GM实验均强烈推荐运用（AII）。
2、在这些患者中常没有典型的CT影像学表现，因此CT扫描的价值有限（BII）。
3、血清GM试验灵敏度较支气管肺泡灌洗液低（BIII）。
c）用于目前接受预防性抗真菌治疗的患者的诊断？
搜索关键词：曲霉病；诊断性抗曲霉治疗
主要总结：
1.一些后续的研究（结合或者全部来自临床）建议：CT扫描（AIII）、气管镜检查行真菌培养，支气管肺泡灌洗液GM试验以及PCR（AIII）
2．对于正在接受预防性抗真菌治疗的患者，血清GM试验或PCR不推荐（BII）。
3．如果CT上有任何异常且所有微生物诊断结果均阴性，活检推荐用于诊断侵袭性曲霉病且可排除其他疾病（AIII）。
d）ICU患者的诊断？
搜索关键词：侵袭性曲霉病、诊断方法、重症监护室患者
1.对于危重病人可疑有曲霉菌感染的，我们推荐行气管镜检查并行灌洗液真菌培养、GM实验（AII）。
2.CT平扫。无中性粒细胞减少的危重症患者推荐行CT平扫，但典型的影像学表现（如晕轮征、新月征等）较少见到（CIII）。
3.血清GM实验对于无中性粒细胞减少的危重症患者价值较小（CIII）
4、什么时候可以使用诊断性抗曲霉治疗？
搜索关键词：诊断性抗曲霉治疗、曲霉DNA检测
1.诊断性抗曲霉治疗仅可作为替代方案用于有曲霉菌感染高危因素而无法预防的血液系统疾病的患者（BIII）。目前没有临床证据支持用于其他有高危因素的人群，如实体器官移植的患者（BII）。
2.诊断性抗曲霉治疗应当在定期筛检（每周至少两次）GM实验及曲霉DNA的基础上进行，这两项的筛检必须从患者有曲霉感染高危因素的时刻起（如化疗第一周期），贯穿整个有感染高危因素的阶段，直至患者无感染高危因素的时刻停止（AII）。如果患者再次有感染高危因素，则再次进行定期筛检GM试验及曲霉DNA（AII）。
3.有曲霉感染高危因素的患者在预防治疗的过程中，如患者无临床症状，不推荐常规筛检GM实验及曲霉DNA（AII）。
5、在行曲霉菌培养的时候如何提高培养阳性率？
搜索关键词：样本采集、曲霉菌生长、荧光增白剂、曲霉菌培养、曲霉菌培养基
主要总结：
1.在2-4小时内处理标本（或者冷冻保存直至处理标本）并使用抗生素可有效减少细菌的生长（AII）。
2.显微镜下观察无菌标本或者肺泡灌洗液示推荐使用荧光增白剂（卡尔科弗卢荧光增白剂或勃仑可风荧光增白剂（AI）。
3.在中性粒细胞减少或白血病患者的标本中分离出曲霉菌高度提示侵袭性肺曲霉病可能（AI）。
4.孵育温度35-37℃以及使用特定的培养基（玉米培养基、燕麦培养基、马铃薯葡萄糖培养基以及察氏琼脂培养基）可提高曲霉的生长、孢子形成（AII）。
6、什么时候应该评估曲霉耐药，哪些推荐的方法可用于评估曲霉菌对药物的敏感性？
搜索关键词：曲霉菌耐药；耐唑类；抗真菌药耐药
主要总结：
1.在任何情况下当抗曲霉方案治疗失败以及同形菌种作为侵袭性曲霉病的病原体，这些时候都应该去评估有无耐药的存在。但是我们推荐培育出病原体的同时都应该行药敏鉴定（AII）
2.目前市场上流通的检测试剂以及检测方法已经通过多中心研究被标准化，可用于临床检验科行药敏鉴定。但是，在鉴定的过程中应当参照欧洲抗微生物药敏试验委员会（EUCAST）以及临床实验室标准化协会（CLSI）相关方法与要求以期提高准确性（AII）
治疗
1.如何治疗罹患曲霉病的血液系统疾病患者？
a）哪些药物疗效更好？
搜索关键词：曲菌病，曲霉属真菌，治疗，指南
主要总结：
1.伏立康唑以及艾沙康唑可用于罹患曲霉病的血液系统疾病患者的初始治疗。（AI）
2.当伏立康唑、艾沙康唑疗效不佳或患者对两药不能耐受、并发肝炎时，两性霉素B脂质体可作为替代药物用于初始或挽救治疗。
3.棘白菌素类以及泊沙康唑不推荐作为初始治疗药物用于罹患侵袭性曲霉病的血液系统肿瘤患者（AII），但是当其他唑类药物以及两性霉素B脂质体不能使用时，棘白菌素类以及泊沙康唑作为替代药物用于挽救治疗（BII）。
b）什么时候我们应该使用抗真菌药物联合治疗？联合治疗最好的用药原则是什么？
搜索关键词：曲菌病，曲霉属真菌，联合用药，治疗
主要总结：
1.抗真菌联合用药不推荐常规用于侵袭性曲霉病的初始治疗，但可选择性用于部分已明确罹患侵袭性曲霉病的血液系统疾病患者（BI）。
2.普遍推荐联合用药中含三唑类以及棘白菌素类，特别是伏立康唑联合阿尼芬净是最好的搭配（BI）。
3.尽管联合用药可个体化用于部分患者，对于难治性性侵袭性曲霉病的挽救治疗，一般不推荐在初始治疗中加入其它药物（CIII）。
c)我们应该监测治疗效果吗？如何监测？
搜素关键词：曲菌病，曲霉属真菌，反应
主要总结：
1.应当在适当的时机评估抗曲霉治疗疗效，评估应包括临床、影像学以及微生物学（AI）。
2.推荐在治疗至少2周之后复查胸部CT评估疗效（CIII）。
3.血液系统恶性肿瘤患者以及接受造血干细胞移植的侵袭性曲霉病患者可监测血浆GM实验早期评估疗效以及评估预后。
2.对于罹患侵袭性曲霉病的血液系统疾病患者，什么时候可以经验性抗曲霉治疗？
搜索关键词：抗曲霉抢先治疗；筛检GM实验；经验性抗真菌治疗
主要总结：
对于使用广谱抗生素仍出现持续性发热或回归热的患者可考虑经验性抗真菌治疗。经验性抗真菌治疗不应用于有曲霉感染高危因素但行二级预防治疗的患者以及低危患者（AII）。经验性抗曲霉治疗可选用两性霉素B脂质体（AI）、卡泊芬净或米卡芬净（AI），或伏立康唑。推荐抗真菌治疗用药与预防性用药不同（BII）。
3.接受实体器官移植的患者如罹患侵袭性曲霉病，治疗方案是什么？
搜索关键词：实体器官移植；曲霉病；抗真菌治疗；免疫抑制；伏立康唑；药物相互作用；泊沙康唑；肺移植；两性霉素B；皮肤鳞状细胞癌。
主要总结：
1.推荐高度怀疑诊断侵袭性曲霉病的实体器官移植术受体早期启动抗真菌治疗，但必须进行进一步的检查以明确诊断（AII）。
2.抗曲霉治疗应综合考虑移植器官的种类、侵袭性曲霉病的严重程度以及患者使用免疫抑制剂的类型制定个体化治疗方案（AII）。一线治疗药物是伏立康唑（AII），当使用伏立康唑存在一些问题（肝损伤几率提高、药物之间存在相互作用、患者不能耐受副反应或对伏立康唑过敏）时，推荐使用两性霉素B的脂质制剂，然而需考虑其潜在的肾*性（尤其是接受肾移植的患者）。
3.抗真菌治疗期间，为提高疗效，可在不影响移植术预后的前提下适当减量使用免疫抑制剂（CIII）。
4.如果此类患者罹患的是较为严重类型的侵袭性曲霉病（如中枢神经系统受累及或播散性的曲霉病），初始治疗可考虑使用抗真菌药物联合治疗，至少使用到伏立康唑达到有效生物浓度时（BII）。
5.对于接受肺移植的患者应当提高警惕，需考虑治疗下呼吸道曲霉定植以及结节型或溃疡型曲霉性支气管炎。需行气管镜检查及高分辨率胸部CT排除曲霉肺内播散（BII）。
4.哪些抗真菌药可用于突破性曲霉病？（突破性曲霉感染是是在预防性抗真菌感染时出现的曲霉菌感染）
搜索关键词：突破性曲霉病；突破性真菌血症；泊沙康唑；米卡芬净；卡泊芬净；两性霉素B。
主要总结：
1.对于突破性曲霉病推荐使用一种兼顾有抗曲霉作用的抗真菌药物抢先治疗，直至诊断明确以及对该药治疗有效（BIII）。
5.ICU住院患者侵袭性肺曲霉病的治疗方案？
搜索关键词：曲霉病；ICU；治疗
1.推荐使用伏立康唑作为一线治疗药物用于病危的侵袭性肺曲霉病患者（BII）。尽管这类药物是经过静脉给药，仍推荐监测血药浓度（BII）。当患者严重肾功能不全的时候，推荐使用艾沙康唑静脉注射作为替代方案（BII）。
2.两性霉素B脂质体可作为替代药物（BII）。棘白菌素类作为联合药物用于抗曲霉菌挽救治疗（CIII）。
3.不推荐使用两性霉素B雾化治疗（CIII）。
6.如何治疗慢性肺曲霉病患者？
搜索关键词：慢性肺曲霉病；曲霉球；慢性空洞性肺曲霉病；亚急性侵袭性肺曲霉病；治疗；手术。
主要总结：
曲霉球的治疗
1.单一的、较为稳定的曲霉球患者如无临床症状可持续观察（BIII）。
2.单一的曲霉球如无明显禁忌症应行手术切除（AIII）。
3.如无法行手术治疗，推荐长期抗真菌治疗。如患者反复咯血，可考虑在曲霉球腔内给抗真菌药物（CIII）。
4.如果术中有中度发生曲霉菌播散的风险，应在围手术期或术后使用三唑类或棘白菌素类抗真菌药物（CIII）。
治疗慢性肺曲霉病（chronicpulmonaryaspergillosisCPA）
5.对于有症状或患有某进行性疾病的患者，推荐口服抗真菌药物至少6月（BII）
6.口服伊曲康唑（BI）或伏立康唑（BII）是一线治疗方案。口服泊沙康唑可考虑作为替代方案（BIII）。
7.对于治疗失败、无法耐受或继发耐药的患者，静脉使用棘白菌素类（BI）或两性霉素B（CIII）可作为三唑类替代药。
8.如病灶局限、反复难治性出血、肺损毁或出现唑类耐药，手术切除可能是必要的治疗方案（BIII）。
7.如何治疗曲霉菌中枢神经系统感染？
搜索关键词：曲霉病；曲霉菌；中枢神经系统。
主要总结：
1.伏立康唑是曲霉中枢神经系统感染的标准药物（AIII），两性霉素B脂质体是当患者不能耐受伏立康唑或伏立康唑疗效不佳时最好的替代药物(AIII)。
2.临床应用泊沙康唑治疗中枢神经系统曲霉菌感染较少，但有实验研究证明泊沙康唑疗效等同于两性霉素B并且由于伊曲康唑以及卡泊芬净（CIII）。
3.目前无明确的支持联合用药的证据，但是，伏立康唑联合两性霉素B脂质体用于中枢神经系统曲霉菌感染优于其他联合用药或单一疗法（CIII）
4.当病灶局限或保守无效为进一步明确诊断时，可考虑行手术治疗（AIII）。
5.鞘内给药或者病灶局部给药以及激素治疗通常不推荐用于治疗曲霉菌中枢神经系统感染（CIII）。
8.如何治疗其他类型的肺外侵袭性曲霉病？（骨髓炎、化脓性关节炎等）？
搜索关键词：肺外曲霉病；曲霉菌；心内膜炎；曲霉性鼻窦炎；曲霉性骨髓炎；曲霉性眼内炎
主要总结：
1.治疗肺外侵袭性曲霉病用药必须包括抗真菌药物辅以手术治疗（表7）（AIII）。首选用药与上述侵袭性肺曲霉病用药相同。
9.我们应当在何时行治疗药物监测？监测频率是？哪种水平预示着更好的治疗效果？
搜索关键词：治疗药物监测；抗真菌药暴露、药物浓度；两性霉素B；伏立康唑；泊沙康唑；艾沙康唑；卡泊芬净；米卡芬净。
主要总结：
1.常规推荐抗真菌治疗过程中行治疗药物监测（AII），尤其是当患者依从性差、非线性药物代谢动力学、吸收不充分、治疗窗窄、怀疑有药物相互作用或者有未预料的*性反应发生。
2.治疗药物监测的第一例标本（谷浓度）应当在药物浓度在体内稳定同时获得（约3-7天，取决于抗真菌药物具体类型）（AI），且至少一周复查一次（CIII）。
3.伏立康唑的有效药物浓度范围是1mg/L至6mg/L之间（AII）。当泊沙康唑用于预防治疗时谷浓度水平0.7mg/L，用于治疗时谷浓度1.0-1.25mg/L时可预测疗效（AII）。泊沙康唑新剂型需进一步明确并统一其有效浓度范围（BII）。关于伊曲康唑，其谷浓度为0.5-1mg/L。不推荐常规对艾沙康唑行治疗药物检测（BIII）。
4.当达不到谷浓度或超过说明书规定的浓度范围，应立即加药或者减药（AIII）。
10.对于耐唑类药物曲霉菌属感染引起的曲霉病最好的治疗方案是什么？
搜索关键词：唑类耐药；抗真菌治疗；管理唑类耐药；黑曲霉
主要总结：
1.治疗由少见菌株或者耐药菌株引起的曲霉病，应当根据体外药敏试验、感染部位以及病人特征综合决定（AIII）。
2.单耐伏立康唑（最小抑菌浓度2mg/L）推荐使用两性霉素B（AIII）或者联合使用伏立康唑与一种棘白菌素类（CIII）。
3.在耐唑类药物10%的地区，在对严重类型侵袭性曲霉病经验性治疗时，应避免单一应用唑类抗真菌药物（BIII）。
11.侵袭性曲霉病治疗过程中辅助治疗的作用是什么？（包括外科切除以及粒细胞输血治疗）
搜索关键词：曲霉病；辅助治疗；手术；粒细胞输血治疗；γ-干扰素
1.抗曲霉病治疗过程中应减少免疫抑制剂的用量（AII）。
2.若中性粒细胞减少的IA患者标准治疗无效，或预计该状态可能会持续超过1周，可考虑行粒细胞输血治疗。没有证据支持粒细胞输血治疗可用于其他类型的患者（BII）。
3.治疗过程中患者出现大量咯血、心内膜炎、心包受累、侵袭性真菌性鼻窦炎或大血管、骨头、局部皮肤、中枢神经系统感染，可考虑行手术治疗（BII）。
12.哪些药物与侵袭性曲霉病治疗相互作用？
搜索关键词：曲霉病；药物相互作用
主要总结：
1.抗真菌药物间可能存在严重的相互作用，导致血药浓度降低、治疗效果不佳（AI）。
13.我们应该在什么时候停止治疗（侵袭性曲霉病）？
搜索关键词：曲霉病；曲霉菌；中心粒细胞减少；实体器官移植免疫抑制；治疗。
主要总结：
1.侵袭性曲霉病的治疗疗程至少6-12周。疗程应当个体化，根据中心粒细胞减少的程度以及持续时间以及一些其他的免疫抑制的情况、病灶部位以及有治疗好转的证据进行调整（BIII）。
14.儿童侵袭性曲霉病有哪些特殊用药？
搜索关键词：侵袭性曲霉病；儿童；诊断；治疗；预防。
主要总结：
1.儿童侵袭性曲霉病的诊断方法与成人相同（BII）。
2.伏立康唑（AI）以及两性霉素B脂质体（BI）可作为首选药物。联合用药作为初始治疗方案不推荐常规使用（CIII）。伏立康唑（AI）、两性霉素B脂质体（BI）以及卡泊芬净(AII)可作为挽救治疗的选择。
3.对于有感染的高危因素的儿童（估计侵袭性真菌病感染率10%）应当给与积极预防治疗（AII），药物的选择应根据个人。
预防治疗
1.预防治疗能否降低侵袭性曲霉病高危因素人群的发病率？预防治疗最好的药物选择是什么？
搜索关键词：侵袭性曲霉病；血液系统恶性肿瘤；造血干细胞移植；实体器官移植；肾移植；胰腺移植；心脏移植；肺移植；小肠移植
a）血液系统恶性肿瘤以及造血干细胞移植患者的预防治疗
主要总结：
1.对于急性白血病患者、反复或持续的中性粒细胞减少的患者、同种异体造血干细胞移植受体中性粒细胞减少期间、中到重度的移植物抗宿主疾病患者和/或较强的免疫抑制期患者，推荐使用一种抗霉药物作为侵袭性曲霉病的预防治疗。
2.多种药物可用于降低高危人群的侵袭性曲霉病发病率，包括有泊沙康唑（AI）、伏立康唑(AI)、伊曲康唑（BII）、米卡芬净（BIII）、卡泊芬净（CIII）、两性霉素B脂质体静脉和雾化剂型（CII）。
b）实体器官移植受体的预防性治疗
主要总结：
1.推荐使用一种抗霉药物作为有高危因素的实体器官移植受体的预防性治疗。我们的推荐以及证据等级见于表12（补充材料）
2.二级预防能否减少侵袭性曲霉病的复发？
搜索关键词：二级预防；抗真菌药物；侵袭性曲霉病
主要总结：
1.推荐对免疫抑制的患者进行二级预防，以减少侵袭性曲霉病的复发。这些患者包括同种异体干细胞移植术后早期伴有急性或严重的移植物抗宿主病、严重的或持续的中心粒细胞减少、正在接受T细胞抑制治疗。二级预防应当基于初始治疗的疗效。
附录：补充材料
补充材料可在doi:10./j.eimc..03.网站上找到。
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