科研猫·原创
撰文
老丁
编辑
折耳猫
排版
胖雨
血脑屏障是一种高选择性、半渗透性的物理和化学屏障，可以将中枢神经系统与外周血液循环隔离。血脑屏障能够严格控制分子和离子的通道。一方面血，脑屏障可以根据神经元的需要即时提供营养和氧气，另一方面，可以保护大脑免受*素和病原体的伤害。
但是，这也造成了另外一种困境，大脑处于血脑屏障的严格保护中，不容易发生病变；但是一旦产生异常，那么现今流行使用的药物中，98%以上的小分子候选药物和几乎所有的大分子药物都难以渗入神经系统。
在不破坏血脑屏障的条件下，促进药物透过血脑屏障被认为是预防、诊断和治疗中枢神经系统疾病的一种战略途径。其中有一个被很多研究人员所看好，已知的可经血脑屏障入脑的物质，如果它们的受体“入口“可以网开一面，接受经过结构和化学基团调整的药物，就可要给药物不破坏血脑屏障的情况下安全入脑提供可能性。
6月16日，顶刊Nature上在线发表了这篇具有卓越影响力的研究，该研究破解了omega-3进入大脑所需转运蛋白的三维结构，解析了omega-3是如何与转运体结合的。该研究由哥伦比亚大学MaCIA实验室完成，题目为：Structuralbasisofomega-3fattyacidtransportacrosstheblood–brainbarrier。
哺乳动物脑干的干重大约一半由脂质组成，使其成为体内仅次于脂肪组织的第二大含脂肪的器官。血脑屏障在建立和维持这种高脂质中至关重要。
Omega-3脂肪酸是一种长链、多不饱和脂肪酸，二十二碳六烯酸（Docosahexaenoicacid，DHA，含6个不饱和键）是其中的一种，对于神经系统的发育至关重要。血脑屏障内皮细胞上的MFSD2A，能以溶血磷脂酰胆碱(LPC)的形式向脑运输Omega-3脂肪酸。
该研究通过单粒子低温电子显微镜的技术(cryo-EM)，即我们俗称的冷冻电镜技术，获得了MFSD2A结构图。结构图的精细程度让人吃惊不已，可以测定原子分辨率的蛋白质结构，精确到十亿分之一米。
该研究显示MFSD2A呈碗状，碗口朝向细胞内部，具有十二个跨膜螺旋。其中含有Na+结合位点和溶血磷脂底物结合位点。DHA与MFSD2A结合后构象的改变，允许这些底物通过侧门释放到膜中。
对于冷冻电镜分析，蛋白质分子悬浮在一层薄冰上，强大的照相机从无数的角度拍摄了数百万张蛋白质的照片，然后将这些照片拼凑在一起，构成一幅3D地图。
近年来，冷冻电镜技术在生物分子可视化方面已经变得非常强大。哥伦比亚大学JoachimFrank博士，因他在开发低温电子显微镜数据分析算法方面的卓越贡献而获得年诺贝尔奖。
科学界很多人认为，结构生物学家发蛋白结构仿佛只需要花费巨资购买一台冷冻电镜就可以了。事实上，一台好的检测器并非是万能的。一项成功的cryo-EM研究很大程度上依赖于好的样本制备以及复杂的图像处理技能。在样本制备和数据分析过程中有许多复杂的步骤，研究人员必须小心地正确应用、记录和验证以避免犯错误。
要知道，真实的生物学过程中，MFSD2A必须移动起开，才能运输omega-3。那么，要了解整个过程，就不只是要“拍照”，而是要“拍成电影”。
来自威尔康奈尔医学院的共同完成人，以蛋白质的三维模型为出发点，进行了计算机模拟，揭示了转运蛋白如何移动和调整其形状，从而将omega-3释放到大脑中。
此外，新加坡杜克国立大学医学院教授、MFSD2A生物学先驱DavidSilver博士，与他的团队一起测试并证实了从结构和计算模拟得出的假设，即MFSD2A如何工作，以确定蛋白质中重要的特定部分。
目前为止，研究解决了MFSD2A是怎么让omega-3进入大脑的问题，那么还有一个问题没解决。为什么MFSD2A的结构会从血液中众多的物质中优先选择omega-3？据悉，研究团队已经就该问题继续进行深入研究。
如今，神经系统的疾病越来越普遍了，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病、精神分裂症、偏头痛、恶性脑胶质瘤、脑膜炎和多发性硬化症等。该研究为「送药入脑」以帮助治疗神经系统疾病做出了贡献。
参考内容:
RosemaryJ.Cateretal,Structuralbasisofomega-3fattyacidtransportacrosstheblood–brainbarrier,Nature().DOI:10./s---9
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