福州白癜风医院 http://m.39.net/pf/a_6223398.html被指定为Cav2.2的神经元型（N型）电压门控钙(Cav)通道在神经递质的释放中具有重要作用。Ziconotide（齐考诺肽）是一种Cav2.2特异性肽孔阻滞剂，已在临床上用于治疗顽固性疼痛。年7月7日，普林斯顿大学颜宁团队在Nature在线发表题为“StructureofhumanCav2.2channelblockedbythepainkillerziconotide”的研究论文，该研究展示了在存在或不存在齐考诺肽的情况下人类Cav2.2（包括核心α1和辅助的α2δ-1和β3亚基）的冷冻电子显微镜结构。齐考诺肽由螺旋P1和P2完全协调，螺旋P1和P2支持选择性过滤器，以及α1重复II、III和IV中的细胞外环(ECL)。为了适应齐考诺肽，重复III和α2δ-1的ECL必须一致向上倾斜。三个电压感应域(VSD)处于去极化状态，而重复II的VSD表现出向下构象，该构象由Cav2独特的细胞内片段和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸分子稳定。该研究揭示了齐考诺肽封闭Cav2.2特异性孔的分子基础，并为研究Cav通道中的机电耦合建立了框架。另外，年颜宁团队在Science，PNAS，CellReports等发表6项研究成果，在电压门控钠（Nav）通道，己糖蛋白等结构取得了重要进展（点击阅读）。Cav2.2通道也被称为N型Cav通道，因为它们在中枢和外周神经系统中的递质释放中发挥作用。将电压依赖性Ca2+导电核心亚基α1的不同剪接形式与辅助亚基（包括细胞外α2δ和胞质β亚基）相结合，可产生各种Cav2.2异聚体，这些异聚体表现出不同的膜分布和生物物理特性。初级传入末梢中的Cav2.2通道参与疼痛信号传导。因此，抑制Cav2.2活性代表了开发镇痛剂的策略。Cav2.2可以被许多肽*素有效和选择性地抑制，其中一些已被用于药理学应用。其中，ω-conotoxinMVIIA被开发用于生产齐考诺肽（也称为SNX-和Prialt），已被美国食品和药物管理局批准用于治疗重度疼痛。然而，其鞘内应用和副作用限制了齐考诺肽的广泛使用。需要与齐考诺肽结合的Cav2.2的高分辨率结构来阐明亚型特异性抑制的分子基础，并促进药物发现。兔Cav1.1和人Cav3.1单独以及与各种调制器复合的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构先前已发表。尽管存在大量序列变异，Cav1.1和Cav3.1的跨膜区结构相似，包括四个同源重复序列（指定为I、II、III和IV。来自四个重复的跨膜片段5和6（S5和S6）包围了被四个VSD包围的中央孔域，每个VSD由S1到S4构成。与保守的跨膜结构域相反，重复序列（I-II接头和II-III接头）和C端区段之间的长接头在长度和一级序列上都有很大差异。这些胞质片段在Cav和密切相关的Nav通道的结构中仍未得到解决。孔域的门控与VSD响应膜电位变化的运动相耦合，这种机制称为机电耦合。尽管有细微的偏差，但之前报道的Cav1.1和Cav3.1通道的所有结构都表现出类似的“失活”状态，其中孔域是封闭的，所有四个VSD都处于“向上”构象。研究机电耦合需要对不同构象的通道进行结构解析。该研究展示了在存在或不存在齐考诺肽的情况下人类Cav2.2（包括核心α1和辅助的α2δ-1和β3亚基）的冷冻电子显微镜结构。齐考诺肽由螺旋P1和P2完全协调，螺旋P1和P2支持选择性过滤器，以及α1重复II、III和IV中的细胞外环(ECL)。为了适应齐考诺肽，重复III和α2δ-1的ECL必须一致向上倾斜。三个电压感应域(VSD)处于去极化状态，而重复II的VSD表现出向下构象，该构象由Cav2独特的细胞内片段和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸分子稳定。该研究揭示了齐考诺肽封闭Cav2.2特异性孔的分子基础，并为研究Cav通道中的机电耦合建立了框架。参考消息：