三叉神经痛是一种慢性的神经性疼痛疾病，其特征为颜面部自发性和诱因触发性的电击样或针刺样疼痛。重症患者因此病导致生活质量差，甚至自杀。三叉神经痛的分类已被一些专业协会采用，并且《国际疾病分类》第11次修订本（ICD-11）中对此疾病的描述也是基于此编写的。
三叉神经痛的临床特征和诊断
三叉神经痛的临床诊断基于三个主要标准：
?疼痛仅局限于三叉神经的一个或多个分支的区域；
?疼痛发作为骤发的、剧烈的且非常短暂（小余1秒至2分钟，但通常为几秒钟），被患者描述为“电击”或“放电感”；
?由颜面部或者口腔内三叉神经区域的无害刺激触发疼痛。
触发性、阵发性疼痛是三叉神经痛独有的特征。据报道，91-99%的患者存在触发性、阵发性疼痛，这表明这一特征可能是三叉神经痛的特殊病征。
三叉神经痛的疼痛最常影响到三叉神经第二（上颌）支或第三(下颌)支的分布区域，右侧颜面部比左侧多见。双侧三叉神经痛比较罕见，这种情况应
多种颜面部疼痛可与三叉神经痛相混淆，但它们很可能是不同类型的疾病，有时被归入“非典型面部疼痛”或“疼痛性三叉神经病变”的类别。三叉神经痛的分布区域不包括头皮的后三分之一、外耳（耳屏除外）和覆盖下颌角的皮肤，这些区域也不是三叉神经痛引起疼痛的部位（图1）；这些区域的疼痛提示了一种替代过程。
图1.三叉神经的神经支配区域和扳机点分布区域。
A图显示了三支三叉神经：眼、上颌和下颌的面部神经支配区域。B图和C图分别显示了面部和口腔的扳机点区域分布，数据基于年1月至年12月间在罗马第一大学神经病理性疼痛中心就诊的例典型三叉神经痛患者。不同颜色代表每个区域报告的扳机点区域的患者数量，从2名患者（紫灰色，如B图中最上面的点状）到28名患者（橙色）不等。由于患者难以识别口腔内的扳机点区域，有口腔内扳机点区域的患者数量要少于由说话或咀嚼触发疼痛的患者数量。
三叉神经痛的疼痛可能是由生活中常见的动作触发，扳机点在一些小的接受感觉区——例如，用餐巾或纸巾擦拭上嘴唇，甚至是微风吹过面部的敏感区域。疼痛的位置并不一定总和扳机点一致。例如，下唇内和下唇周围受到刺激可能会引起太阳穴疼痛，或者触摸鼻子外侧部分可能会引发向前额或上唇放射的电击样疼痛。表1示部分患者特定的触发动作，图1示扳机点区域的分布。很少有患者没有扳机点。
三叉神经痛的检查包括患者处在坐位姿势和保持静息状态下观察颜面部。由于三叉神经痛的自发性发作，医生可以注意到病人无意识地眨眼或微小的嘴部运动。在阵发性发作期间，面部肌肉可能会发生剧烈收缩，称为“抽搐”，这种情况比较少见。三叉神经痛患者面部的感觉减退通常不太明显，有些患者仅有轻微的感觉减退。
三叉神经痛的类型和原因
三叉神经痛分为三种：典型性，继发性和特发性。最常见的典型性三叉神经痛是由颅内血管压迫三叉神经根引起的。责任血管通常是小脑上动脉，引起邻近三叉神经根的形态改变。继发性三叉神经痛约占15%，是由于某种神经系统疾病引发，比如多发性硬化症或桥小脑角区肿瘤，这些疾病引起三叉神经根入脑干区变化或在颅外以其他方式压迫神经。特发性三叉神经痛约占10%，没有明显的神经障碍原因。
典型性和继发性三叉神经痛的临床特征相似，但继发性三叉神经痛的患者通常更年轻，更容易出现部分面部的感觉丧失和双侧疼痛。由于三种类型的三叉神经痛在临床上很难区分，因此在最初诊断时，建议用进行增强磁共振成像（MRI）来排除多发性硬化症和桥小脑角区占位。最近一项研究表明，在有典型性或特发性三叉神经痛家族史的患者中，电压门控离子通道的基因编码存在罕见变异，但这一发现的频率和临床意义尚不清楚。
典型性三叉神经痛的神经血管压迫
过去的几十年里，彼得·詹妮塔（PeterJannetta）等人发现了典型性三叉神经痛，并研究了通过颅内微血管手术治愈的可能性。病理生理学认为，在脑桥三叉神经根入脑干区，三叉神经的感觉部分被邻近的基底动脉的小分支压迫，最常见的是小脑上动脉。但神经和血管结构之间的简单接触似乎不足以引发或解释这种病症。要将病因归于神经血管压迫，理论上异常血管会导致三叉神经根的解剖改变，比如发生扭曲或萎缩。手术发现，在三叉神经根入脑干区，一条小而迂回的动脉或动脉环侵入三叉神经根内侧，导致三叉神经根的外侧移位、扭曲、扁平或萎缩（图2）。
图2.神经血管压迫。
核磁共振显示，在三叉神经根入脑干区的环状血管（白色箭头）压迫神经血管，神经根移位（黑色箭头）。
三叉神经痛病理生理学
三叉神经（和所有周围神经一样）在进入脑桥时，施万细胞髓鞘被少突胶质细胞产生的中枢髓鞘取代。这个过渡区很容易受到损伤，特别是发生脱髓鞘。神经在进入脑桥之前脱髓鞘的常见原因是血管压迫，而神经在刚进入脑桥后脱髓鞘的典型原因为多发性硬化症。这些部位的脱髓鞘均已在神经生理学、神经影像学和组织学研究中得到证实。
当髓鞘变薄，下面轴突中的离子可以跨膜通过，轴突就不能迅速排出钠离子。这样的去极化结果会使轴突过度兴奋，导致高频脉冲放电后产生异位（刺激终止后出现的放电）和纤维间的相互作用（称为神经元间接触传递）。组织学证据表明，参与脱髓鞘最多的神经纤维是A-β类纤维（巨大的、非伤害性的纤维），它们最容易因机械性损伤或多发性硬化影响脱髓鞘。有学者提出，源于脱髓鞘部位沿着A-β类纤维初级传入的高频放电，被脑干神经元重新定向，被感知为阵发性疼痛。还有一些研究者观察到，三叉神经痛患者的皮质和皮质下脑区过度兴奋或体积减小，但这种变化可能是这些区域适应长期刺激的结果。
持续疼痛的三叉神经痛
尽管阵发性颜面部疼痛是三叉神经痛的标志，但据报道仍有24-49%的患者在阵发性发作间期存在持续或持久的疼痛。这种波动性疼痛的分布与阵发性疼痛的分布一致，被患者描述为烧灼感、搏动性疼痛。无论病因为何，以这种症状为特征的三叉神经痛以前被归类为2型三叉神经痛或不典型三叉神经痛，而现在被归类为伴有持续性疼痛的三叉神经痛。在经过钠通道阻滞剂或显微血管减压术治疗后，持续性疼痛比阵发性疼痛缓解程度低，这表明持续性疼痛与阵发性疼痛的发病机制不同。两种疼痛之间的病理生理学联系尚不确定。神经根的进行性损伤和中枢敏化机制已被假设。有学者假设，或与神经根的渐进性损伤和中枢敏化发病机制有关。
如其他神经性疼痛情况所示，烧灼感、搏动性疼痛可能是由C类纤维（无髓鞘的感觉轴突缓慢传递脉冲）受损介导。三叉神经感觉根中C类纤维的缺失可能会导致脑干中二级神经元的异常自发性活动，这是由于裸露的突触后膜对神经递质的去神经支配具有超敏感性。以前认为持续性疼痛是长期三叉神经痛的结果，但这种观点没有得到近期数据的支持。
继发性三叉神经痛
在15%典型疼痛发作的患者中，三叉神经痛是由多发性硬化症或桥小脑角区良性肿瘤引起的。与普通人群相比，多发性硬化症患者得三叉神经痛的风险增加了20倍，多发性硬化症患者中的三叉神经痛患病率为2%至5%。多发性硬化症相关的三叉神经痛被认为是由于三叉神经束中的脱髓鞘斑块穿过腹侧桥而形成的。少数情况下，三叉神经痛表现为多发性硬化症患者的临床孤立综合征，与没有三叉神经痛的患者相比多发性硬化症的发病年龄更高。一项神经影像学研究表明，神经血管压迫与多发性硬化相关的三叉神经痛有关系，这表明它们可能共存并存在相加性。这种双重机制的频率尚不清楚，但它对治疗有影响。多发性硬化症患者三叉神经痛疼痛的药物治疗具有挑战性，因为药物的副作用、多发性硬化症状（如疲劳和共济失调）的恶化，并且没有足够的证据表明药物治疗在此类患者的有效性。一系列实施血管减压的外科手术的病例表明，由多发性硬化引起的三叉神经痛患者的术后效果往往不如典型性三叉神经痛患者。
在桥小脑角区压迫三叉神经根并引起三叉神经痛的肿瘤，包括听神经瘤、脑膜瘤、表皮样囊肿和胆脂瘤。奇怪的是，三叉神经瘤（罕见）与三叉神经痛无明显相关。在对24例三叉神经痛患者的四项研究数据进行分析后，20名患者（8%）的病因是肿瘤。肿瘤压迫三叉神经会导致三叉神经根的局灶性脱髓鞘，在血管压迫神经时裸露的轴突中触发同样的高频放电。浸润性恶性肿瘤也可导致轴突变性，导致颜面部感觉减退和持续疼痛。
由于外伤和风湿疾病（如系统性红斑狼疮和硬皮病）引起的三叉神经病变可表现为类似三叉神经痛的阵发性疼痛，但这些关联并不常见。在这些情况下，三叉神经病变可能始于单侧阵发性疼痛，但双侧感觉丧失很快发展到面部持续疼痛的区域，这种疾病通常被称为三叉神经炎。面部外伤、牙科手术或颌面部手术可能会损伤三叉神经分支，引起阵发性刺痛、电击样或灼烧痛。但疼痛发作的持续时间比三叉神经痛发作的持续时间长，而且大多数患者还描述有没有感觉触发区的严重的持续性疼痛。单独的特发性三叉神经病变是一种良性的、双侧对称的纯感觉性三叉神经病变和颜面部发病的感觉运动神经元病。它是一种更严重的渐进性疾病，最初也可能表现为单侧阵发性面部疼痛。
三叉神经反射测试已被用作检测三叉神经损伤的神经生理学技术。这种诊断测试对不能接受MRI或检测脱髓鞘和类似三叉神经痛的神经病的患者非常有用。
三叉神经痛的治疗
药物治疗
无论病因为何，抗惊厥药物卡马西平（剂量约为每天至0毫克）和奥卡西平（每天00至毫克）被认为是控制三叉神经痛患者的阵发性疼痛的首选治疗方法。虽然这些治疗方法并没有随机对照试验的数据支持，但几乎90%的患者服用药物都能得到有效地控制，临床医生认为这种方法非常有效。治疗效果被认为与阻断电压门控钠通道有关，从而稳定过度兴奋的神经元膜和抑制重复放电。但临床症状改善通常被副作用相抵消，这些副作用包括头晕、复视、共济失调和转氨酶水平升高，其中一种或多种副作用可能导致2%的患者停药。奥卡西平可能比卡马西平有更少的副作用和更低的药物间相互作用可能性，但它仍可能因为过度抑制中枢神经系统或剂量相关性低钠血症而停药。另外，更具选择性的钠通道阻滞剂还在研发中。使用钠通道阻滞剂的禁忌症包括心脏传导问题和过敏反应，与芳香族抗癫痫药物有高度交叉反应（40%至80%）。卡马西平和奥卡西平减少了电击样发作的高频放电，但这些药物对伴随的持续疼痛的作用通常有限。
加巴喷丁、普瑞巴林和抗抑郁药物已被证明对治疗以持续性疼痛为特征的其他神经病性疾病有效，可与奥卡西平或卡马西平一起作为附加药物使用。临床经验表明，加巴喷丁对三叉神经痛的疗效可能低于卡马西平和奥卡西平，但与较低的药物不良事件发生率有关，如果与可接受的副作用相关联，包括多发性硬化症在内患者可以尝试作为单一药物治疗或附加治疗。如果一个疗程的药物治疗无效或与不可耐受的副作用有关，可以考虑给三叉神经进行手术减压。
局部外科手术
尽管给合适的患者进行外科手术，可有效减轻三叉神经痛发作的严重程度和减轻发作频率，但这种手术通常仅在服用标准剂量的药物不能控制症状或因副作用不耐受停药的情况下实施。
第一组外科手术目前已经很少使用，包括在三叉神经分支从颧骨出现处对其进行外周阻断，进行神经切除术，酒精注射或射频损伤或冷冻损伤。这些手术的目的是在面部产生与受损神经分布相对应的麻醉区域。但这种治疗的益处还没有得到试验的充分支持，并且经常导致麻醉性疼痛（感觉丧失区域的剧烈疼痛）。
第二组手术干预试图通过射频热凝术、注射甘油、球囊压迫术，经皮损伤麦克尔氏腔中的三叉神经节或颅底神经节的现有分支。射频热凝术优先损伤小直径疼痛纤维。为了防止角膜脱分化和引起的角膜炎，对准电极避免损伤三叉神经的第一分支。球囊压迫和甘油注射优先损伤大的有髓纤维。使用这些技术缓解疼痛立竿见影，据报道病例的数据如下:68%（55至80岁）采用球囊压迫术（随访4.2至10.7年），58%（26至82岁）采用射频热凝术（随访.0至9.年），28%（19至58岁）采用甘油根溶解术(随访4.5至8.0年)。三叉神经感觉损伤通常在球囊压迫和甘油注射后是短暂的，但在射频热凝后反应更严重，持续时间更长。
用伽玛刀对三叉神经根进行损伤是最近几年才引入的手术，并得到了多项研究的支持。这种方法的挑战是在三叉神经根进入脑桥之前准确地识别它们，在脑桥中必须准直辐射束以避免损伤脑桥。与经皮三叉神经节损毁的立竿见影疼痛缓解相反，伽玛刀立体定向放射外科的止痛效果需要6至8周才能显现。据报道，约24%至71%的患者在接受治疗后1至2年疼痛持续缓解，%至56%的患者在4至5年疼痛持续缓解，16%的患者有面部麻木。一项荟萃分析显示，约4%的患者在1年后疼痛没有缓解，需要重复手术。
显微血管减压术
显微血管减压术已经成为大多数药物治疗无效的三叉神经痛患者的首选手术方式。神经外科医生识别压迫三叉神经根的血管，必要时将其从神经下方移动到神经上方（图），通常插入一个小海绵分离责任动脉与神经根。大约11%的患者中，外科医生没有发现神经血管压迫，或者发现仅仅是接触，没有明显的神经压迫。在这种情况下，外科医生通常会插入海绵将之隔离。这个问题强调了使用磁共振成像标准来识别三叉神经根形态学变化的优势。
图.微血管减压。
微血管减压术中，开颅后，神经外科医生切开硬脑膜，牵开小脑半球，并用显微镜观察从脑桥腹侧处的神经。识别责任血管，必要时可移动，插入小海绵分离责任血管与三叉神经根。
尽管缺乏高水平的循证医学数据，但荟萃分析表明显微血管减压术是治疗典型性三叉神经痛最有效的手术方法。在接受手术后1至2年，68%至88%的患者疼痛缓解，61%至80%的患者在4至5年时疼痛缓解。与手术相关的平均死亡率为0.%。2.0%的患者出现脑脊液漏，0.6%的患者出现脑干梗死或血肿，0.4%的患者出现脑膜炎。2.9%的患者面部三叉神经感觉分布部分或全部出现感觉缺失。最严重的长期并发症非常罕见（发生率1.8%），是同侧听力损失。
多发性硬化症患者出现耐药性可以接受显微血管减压术治疗，但目前尚没有足够的证据支持或反驳此类患者手术治疗三叉神经痛的有效性。据报道，经皮神经节损毁术和伽玛刀治疗对多发性硬化症患者都有良好的疗效。
结论
三叉神经痛引发剧烈疼痛，很难诊断和治疗。卡马西平和奥卡西平是一线治疗药物。但许多患者服药有副作用，并且对伴随持续性疼痛的患者治疗效果较低。诊断试验，特别是神经影像学检查，有助于明确病因和鉴别由主要神经系统疾病引起的三叉神经痛患者和基底动脉小分支压迫近端神经的患者。使用核磁共振成像标准识别神经血管压迫，有助于选择适合进行显微血管减压术的患者。
参考文献及编译团队：
AllanH.Ropper,M.D.,etal.TrigeminalNeuralgia[J].NEnglJMed;8:-62.DOI:10./NEJMra
主译：
审校：
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