本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》,37(1):18-24
DOI：10./j.fk010105
陈春林，黎志强.加强子宫颈癌患者诊治的全程管理［J］.中国实用妇科与产科杂志，,37(1):18-24.
作者：陈春林，黎志强
基金项目：十二五国家科技支撑计划（BAI05B03）；国家自然科学基金（）；广州市科技计划（）；广东省教育厅高水平大学建设经费南方医科大学临床研究启动项目（LCZD）
作者单位：医院妇产科，广东广州
电子信箱：ccl1
smu.edu.cn陈春林教授
妇科肿瘤学硕士、临床解剖学博士，医院妇产科主任、妇产科教研室主任。主任医师、教授、博士研究生导师。国家重点临床专科（妇科）带头人，国家四级妇科内镜手术培训基地主任。广东省医学（妇产科）领*人才，国之名医·卓越建树。
中国医师协会微无创医学专业委员会副会长，中国医师协会整合妇产科专业委员会副主任委员，中国医师协会妇产科医师分会人工智能专业委员会主任委员。中华医学会数字医学分会常委，中华医学会妇产科分会腔镜学组委员，中华医学会妇产科学分会第十二届委员会委员。广东省医师协会妇科肿瘤医师分会主任委员，广东省医学会妇产科副主任委员，广东省医师协会妇科内镜专业委员会副会长。担任《中国实用妇科与产科杂志》副主编，《妇产与遗传（电子版）》杂志常务副主编。人民卫生出版社、高等教育出版社和人民*医出版社全国五年制统编教材《妇产科学》编委。承担并主持“十二五”国家科技支撑计划，国家自然科学基金，广东省自然科学基金重点项目等科研课题20余项，获资助余万元。在国内外重要期刊发表论文余篇，SCI文章30余篇，主编、副主编妇产科专著4部，参编10余部，获国家专利18项。
子宫颈癌是女性下生殖道最常见的恶性肿瘤，全球癌症统计数据显示，年子宫颈癌新发病例例，死亡病例例；中国子宫颈癌流行病学显示，年中国新发子宫颈癌病例例，死亡病例例。年11月17日世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）启动《加速消除子宫颈癌全球战略》，主要内容是在年实现下列目标，将使所有国家走上消除子宫颈癌的道路：（1）90%的女孩在15岁之前完成人乳头瘤病*（humanpapillomavirus，HPV）疫苗接种。（2）70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查。（3）90%确诊子宫颈疾病的妇女得到治疗（90%癌前病变阳性妇女得到治疗，90%浸润性癌病例得到管理）。在中国，实现年《加速消除子宫颈癌全球战略》目标的难度很大，根据中国子宫颈癌临床诊疗大数据项目（简称项目）的调查显示，我国对于子宫颈癌诊治方面存在较多的问题，较为突出的有以下几个方面：子宫颈癌诊断前的筛查率低，治疗前腹盆腔影像学检查、国际妇产科联盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，FIGO）临床分期、术前辅助治疗、手术治疗适应证的选择、术式的选择、术后辅助治疗和随访等等方面的不规范。因此，为促进我国子宫颈癌的诊疗更加规范，亟须加强子宫颈癌的预防、筛查、诊断和治疗的全程管理。1预防管理：HPV疫苗的接种
HPV是子宫颈癌发生发展的关键，99.7%的子宫颈癌可检测出HPV感染。高危型人乳头瘤病*（high-riskhumanpapillomavirus，HR-HPV）持续感染，尤其HPV16/18型持续感染，是子宫颈癌最主要的致病因素。因此，接种HPV预防性疫苗可以实现子宫颈癌的一级预防。6年始，全球已有3种HPV预防性疫苗上市，即二价、四价及九价HPV疫苗。而国内，二价、四价及九价HPV疫苗也分别于年、年及年获得批准。接种的年龄范围推荐不完全一样，建议在初次性生活前完成接种。接种HPV疫苗的女性，需继续接受常规筛查。
2筛查管理：子宫颈癌前病变的筛查和治疗
子宫颈细胞学涂片检查及HPV检测是现阶段发现子宫颈癌前病变及早期子宫颈癌的初筛手段，特别是对临床症状体征不明显的早期病变的诊断，HPV和TCT联合筛查可提高筛查效率，有研究显示子宫颈癌筛查能有效降低子宫颈癌的发病率和死亡率。但是子宫颈癌筛查也可能会导致过度诊断和过度治疗，引起筛查人群焦虑感，并产生不良健康结局如引起子宫颈狭窄、流产、早产。年美国预防服务工作组（USPreventiveServicesTaskForce，SPSTF）发布的子宫颈癌筛查指南中，建议筛查从21岁开始，每3年行1次单纯细胞学筛查；30岁开始每3年行1次单纯子宫颈细胞学筛查，每5年行1次单纯HR-HPV检测，或每5年行1次HR-HPV联合子宫颈细胞学筛查。而年美国癌症协会（ACS）更新了子宫颈癌筛查指南，建议25岁时进行初次子宫颈癌筛查，并且在65岁之前每5年进行1次HPV初筛（首选）；如果HPV初筛不能进行，那么建议25～65岁的个体每5年进行1次HPV/细胞学联合检测或每3年单独进行1次细胞学检查（强烈推荐）。国外指南推荐的筛查方案并无统一，而国内子宫颈癌流行病学差异以及子宫颈癌筛查手段质量可能存在差异，建议女性有性生活后进行常规子宫颈癌筛查，包括子宫颈细胞学涂片检查及HPV检测。
子宫颈癌前病变，既往使用子宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）的概念，在年WHO提出子宫颈组织病理学诊断报告使用低级别鳞状上皮内病变（low-gradesquamousintraepitheliallesions，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high-gradesquamousintraepitheliallesions，HSIL），将CIN1归为LSIL，CIN2和CIN3归为HSIL。下生殖道鳞状上皮病变项目（LowerAnogenitalSquamousTerminologyStandardizationConsensusConference，LAST）认为CIN2是没有生物学相关性的形态实体。支持不区分CIN2或CIN3的原因包括：CIN2病理诊断重复性差，而且观察者之间的共识也较低；CIN2、CIN3的混合存在，超过半数子宫颈活检的CIN2在切除性手术后最终诊断为CIN3。但也有研究显示CIN2及CIN3的消退率及进展为浸润癌率不同，因而在特殊人群中，为体现对生育功能的保护，阴道镜下子宫颈活检的CIN2可有选择地采用保守的管理策略，这也是区分HSIL组中CIN2和CIN3的临床意义所在。所以，目前应用LSIL及HSIL作为子宫颈癌癌前病变分类时，需注意特殊人群中CIN2的管理。HSIL推荐的治疗：治疗优选切除性方式［子宫颈环形电切术（loopelectrosurgicalexcisionprocedure，LEEP）、冷刀锥切（coldknifeconization，CKC）和激光锥切］，可接受消融治疗（冷冻、激光）；初始治疗实施全子宫切除术是不可接受的。治疗后需定期随访。3诊断的管理
所有子宫颈癌患者均需病理确诊，且原发部位为子宫颈；组织学类型应按照WHO年女性生殖肿瘤分类标准。子宫颈癌的肿瘤分期主要是应用FIGO分期，根据项目对国内34医院进行调查发现19.1%的子宫颈癌病例存在分期不规范的情况。而不规范的分期将影响患者的规范化治疗。FIGO临床分期首先需要重视妇科检查，其中视诊需在充分照明条件下观察子宫颈肿瘤的位置、直径、形状、体积及其与周围组织的关系，也应注意阴道穹隆及阴道有无浸润累及；触诊需要注意肿瘤的质地、浸润范围及其与周围组织的关系；必须同时行三合诊了解宫旁有无浸润及浸润的程度，也需要了解子宫位置及活动度，肿瘤与盆壁的关系，子宫主骶韧带、子宫直肠凹陷、直肠本身及周围情况等。目前子宫颈癌分期应采用年FIGO分期，需要注意的是2年FIGO对此有更正。本文讨论的问题亦以年FIGO分期为准，年FIGO分期最大的变化是将合并腹盆腔淋巴结转移的子宫颈癌患者归为ⅢC期。虽然对于ⅢC期存在部分争议，但总体上认为ⅢC期患者比Ⅰ期和Ⅱ期的肿瘤学预后较差。在年FIGO分期报告中，在分期原则的注解中有3点需要注意：（1）淋巴脉管间隙浸润（lymphvascularspaceinvolvement，LVSI）不改变分期，不再考虑病灶浸润宽度。（2）可以在所有阶段进行影像学和病理学来补充有关肿瘤大小和程度的临床发现。（3）需要添加r（影像学）和p（病理学）的注释以标明用于将病例（淋巴结阳性）分配到ⅢC阶段的发现方式，例如影像学发现盆腔淋巴结转移为ⅢC1r期，而病理学证实盆腔淋巴结转移则为ⅢC1p期，并且需要记录使用的影像学或病理技术的类型。这3点标注需要引起注意，尤其体现了术前影像学检查的重要性，可以应用影像学检查补充肿瘤大小和程度，也可以将影像学发现的淋巴结转移情况纳入分期。但是，项目中调查4－年国内34医院的子宫颈癌病例诊疗前盆腔影像学资料缺失较多，20.2%的患者治疗前未行超声、CT、MRI或PET-CT检查，39.8%的患者治疗前仅行超声检查，20.5%的患者治疗前仅行CT，17.9%的患者治疗前仅行MRI，0.4%的患者治疗前仅行PET-ET，1.0%的患者治疗前行CT联合MRI，0.2%的患者治疗前行PET-CT联合CT或（和）MRI。所以，在年FIGO分期更新之后，需要重视治疗前影像学检查，对患者进行更精确地分期判断和治疗。结合FIGO指南及美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南，治疗前影像学检查包括针对原发病灶及转移病灶的CT、MRI、PET-CT，还包括胸部检查的X线平片、CT，以及泌尿系超声、静脉肾盂造影；根据临床症状及可疑转移病灶可进行其他影像学检查。不同分期的患者，所推荐的影像学检查原则不同。对于Ⅰ期患者，考虑先行胸部X线平片，若发现异常则进一步行胸部平扫CT。对于Ⅰ期不保留生育功能患者，可考虑行盆腔增强MRI以评估局部病灶范围，特别是ⅠB2～ⅠB3期患者；ⅠB1期及以上患者需行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET-CT（首选）或胸部/腹部/盆腔CT或PET-MRI。对于Ⅰ期保留生育功能患者，需行盆腔MRI（首选）以评估局部病灶范围以及肿瘤距离子宫颈内口的距离；ⅠB1～ⅠB2期患者需行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET-CT（首选）或胸部/腹部/盆腔CT。对于Ⅱ～ⅣA期患者，进行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET-CT（首选）或胸部/腹部/盆腔CT以评估转移病灶；可考虑行盆腔增强MRI以评估局部病灶范围。4子宫颈癌治疗的管理
子宫颈癌治疗需要考虑是否保留生育功能，以及选择手术治疗还是放射治疗。基于肿瘤进展情况、患者方面的需求，医者需要综合不同治疗方式的疗效以及安全性客观告知患者，患者才能进行较为合理地选择。这其中涉及到妇科、产科、生殖专科、放疗科、肿瘤内科、病理科、康复科等学科。因此，子宫颈癌的治疗管理需要多学科协作（multi-disciplinaryteam，MDT），通过多学科的讨论，有计划地为子宫颈癌患者制定出恰当的符合规范化的个体治疗方案。4.1手术治疗的管理手术治疗管理的第一位是手术质量的控制，也就是为了达到良好的肿瘤学结局而实施恰当的术式。第二位是手术并发症的管理，包括术中并发症的管理和术后近、中、远期并发症的管理，需要注意的是手术并发症并非只是造成患者的痛苦还会影响肿瘤学结局，据项目研究发现出现严重并发症的患者其肿瘤学预后差于无严重并发症的患者。
4.1.1手术适应证和禁忌证的管理（1）保留生育功能的子宫颈癌患者手术治疗的管理：首先要明确患者肿瘤分期符合基本的保留生育功能手术的指征，需要注意年FIGO癌症报告推荐的分期为ⅠA1、ⅠA2、ⅠB1期；而NCCN指南年版推荐的分期为ⅠA1、ⅠA2、ⅠB1、ⅠB2期，但肿瘤直径为2～4cm时所推荐的手术途径为开腹。同时也需要与生殖专科、产科共同评估术后再次妊娠收益及风险、流产、早产及其他围产期相关风险，为患者制定个性化治疗方案。（2）不保留生育功能的子宫颈癌患者治疗的管理：不保留生育功能手术治疗适用于早期子宫颈癌（年FIGO分期：ⅠA1、ⅠA2、ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3、ⅡA1、ⅡA2期）的患者。其标准术式是：开腹广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结切除术。对于广泛性子宫切除术分型应该使用Querleu-Morrow分型（QM分型），ⅠA1伴LVSI阴性患者推荐行QM-A型广泛性子宫切除术，ⅠA1伴LVSI阳性及ⅠA2期患者推荐行QM-B型广泛性子宫切除术，ⅠB1、ⅠB2、ⅡA1及ⅡA2的患者推荐行QM-C型广泛性子宫切除术。需要注意的是，ⅠB3期和ⅡA2期的患者初始治疗中放疗为第一推荐，手术为第二推荐。
4.1.2手术质量的控制子宫颈癌手术由两部分或者三部分组成：（1）广泛性子宫切除术。（2）盆腔淋巴结切除术。（3）当髂总淋巴结阳性者需行低位腹主动脉旁淋巴结切除术。广泛性子宫切除术的范围应该遵循Querleu-Morrow分型，其具有使用国际解剖术语进行界定切除范围、适用于不同手术途径、包括保留神经术式等特点。而广泛性子宫切除术切除顺序存在多种顺序而暂无统一。对于腹盆腔淋巴结切除术的分区则建议遵循子宫颈癌NCCN指南中所推荐的Cibula分型。目前年FIGO指南以及年NCCN指南都指出开腹手术是经典和标准的途径，但《子宫颈癌腹腔镜手术治疗的中国专家共识》指出对于9年FIGO分期ⅠB1期且肿瘤直径≤2cm的子宫颈癌患者可施行腹腔镜手术，同时需要手术过程中坚持无瘤原则、减少腹腔镜手术并发症、规范腹腔镜手术质量。
年1月《国际妇癌杂志》（InternationalJournalofGynecologicalCancer）发表了《欧洲妇科肿瘤学会子宫颈癌手术治疗质量指标》，以控制手术治疗质量降低术后并发症发生率和治疗成本。该文提及需记录相关信息以提高质量，包括标准化的手术记录内容如手术入路、淋巴结分期类型、盆腔淋巴结切除类型、宫旁切除类型（Querleu-Morrow分型）、附件手术类型、保留附件/卵巢位置、基本手术数据（手术持续时间、出血量）、术中并发症（类型、等级和处理）等；也包括病理记录，其中病理申请单应详细描述病史和手术信息，病理报告应全面包括子宫颈癌患者预后的高中危因素［肿瘤大小、淋巴脉管间隙浸润、子宫颈浸润深度、宫旁组织受累、切缘情况、淋巴结状态（淋巴结切除数目、受累淋巴结数目、是否存在淋巴结囊外扩散、有转移淋巴结的大小）］、组织学类型及肿瘤分级。详细客观的手术记录及病理记录可以指导患者术后辅助治疗，同时也有利于医生之间的交流，因为子宫颈癌患者接受手术治疗、术后辅助治疗医院并非完全固定。关于并发症的记录，建议采用Slankamenac等改良的Clavien-Dindo分类系统，该分类系统的并发症综合指数考虑了手术后的所有并发症及其严重程度，采用“手术风险指数”的方法对不同严重程度的并发症进行加权。使用同一个简单、客观及可重复的方法来评估并发症，可以有效地评估手术安全性。项目对于ⅠA～ⅡA期接受手术治疗的患者进行手术范围规范性分析发现：手术范围规范、手术范围不足、手术范围过度的比率分别为53.4%、44.8%和1.8%。4.1.3术中并发症的控制术中并发症也是手术质量控制的一个方面，根据项目大数据的统计结果，开腹手术术中严重并发症发生率为0.47%，低于腹腔镜手术1.64%的术中严重并发症发生率。术中严重并发症主要包括输尿管损伤、膀胱损伤、肠道损伤、血管损伤、闭孔神经损伤、胃部损伤。其中开腹手术术中并发症发生率分别为输尿管损伤0.21%，膀胱损伤0.12%、肠道损伤0.01%、血管损伤0.13%、闭孔神经损伤0.02%；腹腔镜手术术中并发症发生率分别为输尿管损伤1.02%、膀胱损伤0.33%、肠道损伤0.09%、血管损伤0.18%、闭孔神经损伤0.07%、胃部损伤0.02%。
4.1.4术后并发症的管理根据项目大数据的统计结果，开腹手术术后严重并发症发生率为2.36%，低于腹腔镜手术4.21%的严重术后并发症发生率。术后严重并发症主要包括肠梗阻、盆腔血肿、腹盆腔活动性出血、膀胱阴道瘘、输尿管阴道瘘、直肠阴道瘘、输尿管瘘、静脉血栓、乳糜漏。其中开腹手术术后并发症发生率分别为肠梗阻0.90%、盆腔血肿0.02%、腹盆腔活动性出血0.05%、膀胱阴道瘘0.15%、输尿管阴道瘘0.25%、直肠阴道瘘0.02%、输尿管瘘0.04%、静脉血栓0.95%、乳糜漏0.01%；腹腔镜手术术后并发症发生率分别为肠梗阻0.91%、盆腔血肿0.04%、腹盆腔活动性出血0.16%、膀胱阴道瘘0.66%、输尿管阴道瘘1.11%、直肠阴道瘘0.18%、输尿管瘘0.13%、静脉血栓1.09%、乳糜漏0.11%。在未区分手术途径的研究显示，术后淋巴囊肿发生率11.19%，其中并发感染率为2.28%。同时需要