为了解决CT扫描发现的肺小结节的迫切需求，总结了已发表的文献证据，并讨论与诊断和分期相关的主要问题，手术方案的选择（肺叶切除vs亚肺叶除）以及术后风险评估。
背景
随着低剂量计算机断层扫描（CT）的普及，美国国家肺癌筛查试验（NLST）提示早期肺癌的检出率将会增加。小肺癌≤2cm（第7版T1a，肿瘤，淋巴结和转移TNM分期系统）已进一步分为T1a（≤1cm）和T1b（1至≤2cm）。
这一变化是根据国际肺癌研究协会（以下简称“IASLC）的预后数据得出，被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）患者总生存期（OS）的参考标准。TNM分期是一种简单且与临床密切相关的预后指标。然而，患者年龄增加与合并症和高风险相关；因此，在孤立性肺结节和早期肺癌的管理中需要考虑多种治疗方案（亚肺叶vs肺叶切除或立体定向消融放射治疗[SABR]）和除肿瘤大小之外的风险分层。
80％以上的肺癌均为NSCLC，其中腺癌（ADC）是最常见的组织学亚型，其发病率正在上升。为了更好地预测肺ADC，在TNM分期T分期之外，由IASLC／美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）的专家组成的多学科小组提出了新的分类。这种新分类的基础是组织学亚型可以预测肿瘤的生物学行为和恶性程度。世界卫生组织在验证后将其采纳。
该分类中推荐4个主要概念：1）当组织学成份达到5%时应予以记录，随后确定主要组织学亚型（鳞屑样[LEP]，腺泡样[ACI]，乳头样[PAP]，微乳头[MIP]和实性[SOL]）；2）MIP作为主要组织学亚型，归因于其与预后差相关；3）增加两种新的亚型，原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）；4）“粘液性支气管肺泡癌”被重新分为侵袭性粘液腺癌（IMA）。这种组织学分类影响FleischnerSocietyCT扫描发现的实性肺结节的处理。另外，IASLC肺癌分期项目在第八版TNM分期通过修订T分期和肿瘤大小，阐述放射学表现为部分实性结节与ADC组织学成份之间的相关性。
为了解决CT扫描发现的肺小结节的迫切需求，作者总结了已发表的文献证据，并讨论与诊断和分期相关的主要问题，手术方案的选择（肺叶切除vs亚肺叶除）以及术后风险评估。吸烟比例下降后，鳞状细胞癌的发病率有所下降。鳞状细胞癌占所有早期NSCLC肿瘤的20％；因此，本文主要侧重于肺ADC的管理。
发现肺结节：下一步治疗方案或随访？
首次发现纯玻璃结节需要进一步影像学检查。通CT扫描发现的实性和亚实性结节需要进一步处理。Fleischner协会和参考NLST及其他试验的数据后美国国家综合癌症网络（NCCN）最近发布了肺癌筛查和肺结节治疗指南。根据这些指南和其他已发表的证据，作者提出CT发现孤立性肺结节的管理办法（图1）。
对于实行成分≥8mm结节或实性成分≥6mm亚实行结节，应考虑使用正电子发射断层扫描（PET）/CT进行初步诊断。成像结果结合肺癌的患者危险因素（例如被动/主动吸烟，职业接触，吸烟相关的其他癌症史，家族史和慢性阻塞性肺病[COPD]）以确定是否高度怀疑肺癌，哪些结节需要进一步处理或治疗，哪些不考虑肺癌只需要紧密随访。
是否需要进行术前活结？
术前诊断性活检
肺癌风险评估表明，根据临床和放射学表现高度怀疑为I期肺癌的患者可能不需要在术前接受诊断性活检，除非术中诊断困难或有风险和/或术前组织学信息影响手术切除方案。由于最近组织学亚型的进展对治疗具有明显影响，诊断性细针活检可提供足够的组织学和分子检测标本。对于怀疑肺癌和考虑接受非手术治疗的患者初始治疗前需要进行组织学诊断。
正在进行的多中心癌症/白血病组织B试验中Kohman等研究了临床IA期NSCLC≤2cm接受肺叶切除vs亚叶切除术中随机临床试验的影响因素。例注册患者中只有61％是随机的。非随机的患者（39％）中80％以上被误诊（良性结节）或分期下调。
非随机的原因（在研究中予以排除，n=）：1）术中冷冻切片未能证实的NSCLC（良性或其他恶性肿瘤）（58％）；2）确诊的非小细胞肺癌，但分期较晚（23％）；3）技术原因（6％）；4）其他原因（14％）。术前接受诊断性活检的患者随机分组率明显上升（50％vs23％）。该研究表明，术前活检有助于减少放射学怀疑为小NSCLC患者的不必要的治疗和胸部手术。
术前纵隔淋巴结分期
对于临床诊断I期或II期肺癌的患者，推荐在手术切除前接受术中纵隔淋巴结分期（同一次麻醉），除了放射学表现为实体瘤1cm或纯非实性肿瘤≤3cm，因为这部分患者纵隔淋巴结阳性率低。当临床怀疑为N2或N3时推荐术前分期。支气管内超声引导经支气管穿刺活检（EBUS-TBNA）和/或纵隔镜检查是临床I期肺癌检测隐匿性淋巴结转移的研究重点。
Crarnecka-Kujawa等对NSCLC纵隔淋巴结分期开展了一项回顾性成本效益分析，比较4种策略对临床N0，术后病理证实为pN2患者的成本、敏感性和风险：1）术前未接受非侵袭性分期；2）EBUS-TBNA；3）纵隔镜检查；4）EBUS-TBNA，然后进行纵隔镜检查确诊。这项研究表明，pN2低风险患者（2.5％）侵袭性纵隔分期不具有成本效益，中危风险患者（2.5％-57％）单纯采用EBUS-TBNA进行分期具有成本效益，高危患者（57％）的患者，在EBUS-TBNA阴性的情况下应考虑确诊性纵隔镜检查。
作者前期的研究表明，临床N0-1肺ADC患者（肿瘤大小≤5cm）中存在MIP组织学亚型，不存在LEP亚型，是隐匿性纵隔淋巴结转移的独立预测因子。在连续性病例研究队列中，11％的患者为隐匿性N2转移，隐匿性N2转移风险随MIP组织学亚型的增加而增加（MIP亚型：5％，5％～39％，≥40％；隐匿性N2：6％，13％和26％）。SOL亚型也与隐匿性N2转移的高风险相关。
根据Crarnecka-Kujawa等报道的风险特异性纵隔分期策略，如果术前肿瘤活检标本中发现MIP和/或SOL亚型，则术前采用EBUS-TBNA应用于高风险N2淋巴结阳性患者是合理的。临床和放射学特征提示为高风险的患者，结合术前活检证实为MIP和/或SOL的患者需要术前接受EBUS-TBNA。
手术方案：肺叶vs亚肺叶？
I期NSCLC的标准治疗方案为肺叶切除＋纵隔淋巴结评估。然而，－年间的监测，流行病学和最终结果数据分析显示，老年患者（≥66岁）中只有59％的患者接受了肺叶切除术，且随年龄增长而下降。尽管亚肺叶切除术作为治愈选择的适用性一直存在争论，但其使用量一直在增加。亚肺叶切除术（肺段切除术和楔形切除术）被认为是1）年龄≥75岁的老年患者的替代治疗方法；2）肺叶切除术禁忌患者，肺动功能差或存在其他主要合并症患者；3）外周肺结节≤2cm伴有纯AIS组织学亚型，CT扫描表现为≥50％磨玻璃成份，或倍增时间（≥天）。正在开展的随机临床试验（CALGB和JCOG）评估小（2cm）肿瘤亚肺叶与肺叶切除的结果，将来可以增加个体肺癌特异性预后风险评估的准确性。
术前放射学风险评估
日本临床肿瘤学组前瞻性研究薄层CT预测病理非侵袭性肿瘤的效用。例放射学和病理学评估中，使用两种放射学标准－肺ADC≤2cm实性病灶/肿瘤（C/T）比≤0.25，ADC肿瘤2-3cmC/T比≤0.5，可以预测肺叶切除术后患者的预后。多中心回顾性研究显示，C/T比≤0.25与可耐受肺叶切除术患者（≤75岁）接受亚肺叶切除的预后良好相关，表明C/T比≤0.25的肿瘤是接受亚肺叶切除的候选者。Shimadaetal.研究放射学肿瘤消失率（TDR）对病理学表现为侵袭性cT1a（≤2cm）N0M0NSCLC患者的预测价值。TDR的预后价值在随后的前瞻性试验中证实。
Okadaetal.研究了PET扫描的最大标准摄取值（SUVmax）的预后预测值，该研究表明除了CT检查结果，SUVmax（最佳截止值≥2.5）可用于预测临床T1N0M0肺ADC患者高级别病理学特征（淋巴管血管/胸膜浸润和淋巴结转移）和肺切除术后预后差。本文作者报道，C/T比为0.25，SUVmax为2.2（队列中位数）是cT1a（≤2cm）N0M0肺ADC患者亚肺叶切除术后复发风险分层的有效标志物。Nakamuraetal.报道了SUVmax和主要组织学亚型之间的密切关联，基于组织学亚型新分类－MIP中的SUVmax最高，其次是SOL，IMA，ACI，PAP，LEP，MIA和AIS。
基于术前活检或术中冰冻切片分析的风险评估
使用细胞学标本进行组织学分型具有挑战性。Ferretti等报道，根据新的IASLC/ATS/ERS分类系统，CT引导的胸腔细针穿刺活检标本对组织学亚型和肺ADC分子检测有用。Liuetal.对外周小肺ADC患者术中冰冻切片进行回顾性分析，研究其在区分AIS和MIA与侵袭性ADC中的能力。他们的研究表明其与最终病理结果高度一致（84％）。由于侵袭性ADC包括不同组织学亚型，具有不同的预后意义，因此作者研究冰冻切片在预测每一个特定组织学亚型中的作用，发现在MIP和SOL的诊断中，冰冻切片具有很高的特异性（94％和96％），但灵敏度低（分别为37％和69％）。
竞争性非癌症风险评估
在实体瘤中，肺癌患者具有较高的竞争性癌症和非癌症事件，大于三分之二的肺癌患者诊断时≥65岁，其中一半≥75岁。在老年患者中，特别是早期患者，OS，无病生存和无复发生存期受竞争性事件的影响，这突出表明在术前评估中需要进行竞争性风险分析。随着年龄的增长，竞争性事件的风险，如非癌症死亡也增加。不良结局的非癌症危险因素包括年龄增加，合并症（例如COPD和心血管疾病）以及肺功能差，如第一秒呼气量和肺一氧化碳弥散能力。
术后病理风险评估
目前手术切除标本的分类主要根据全面亚型分析中占主导的组织类型为依据，在亚型判定中以5%作为递增单位进行划分。根据I期肺ADC患者临床病理表现为胶质样为主型，MIP，SOL和IMA肿瘤为高级别肿瘤，并在国际多中心研究中得到验证。
据报道，除主要亚型之外，任何高级别亚型（如MIP或SOL）的存在与肺切除术后的预后差相关。作者研究小（≤2厘米）肺ADC中存在MIP（≥5％）对手术特异性预后的影响，发现MIP与接受亚叶切除但不是肺叶切除患者的高复发率相关。
除组织学亚型之外，病理预后因素包括肿瘤经间隙扩散（STAS），定义为主病灶边缘肺泡间肺实质的肿瘤细胞。这是最近肺癌中认可的肿瘤侵袭模式，据报道与肺切除术后患者的预后相关。作者报道了肿瘤STAS对小（≤2厘米）肺ADC患者手术特异性预后影响－STAS对接受亚叶切除患者的不良预后影响更显着。最近还报道了肺鳞状细胞癌中肿瘤STAS的发生率及其在竞争性风险分析中对复发和肺癌特异性存活的影响。
另外，已证实镜下淋巴管血管侵袭与较差的预后相关，以及细胞学上表明肿瘤细胞的有丝分裂计数是外科手术切除肺癌的预后因子。最后，早期肺ADC中的KRAS突变复发和预后较差的强烈预测因子，特别是SOL为主型肿瘤。除了上述策略，基于分子的风险评估，如细胞周期进展评分和基于免疫微环境的风险评估（肿瘤浸润的T细胞，肿瘤相关Tregs和肿瘤细胞因子受体表达）已被用于风险评估；它们在临床实践中的作用尚未得到验证。
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