来源：21世纪经济报道
原标题：万一针真能让癌细胞消失？揭秘中国首款CAR-T药物治疗过程
作者丨季媛媛
近日，“万元打一针，就能让癌细胞消失”的消息在网上广泛传播。
那么，这个被“刷屏”的抗癌药到底是啥？真的能“一针即可实现治愈癌症”？
这款被网上称之为“神药”的产品就是复星凯特的阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达），其是今年6月22日中国批准上市的首个CAR-T细胞疗法药物。
从官宣获批至今刚好三个月，目前已有两例患者在完成治疗后一个月评估，获得肿瘤完全缓解。
“一针就可实现治愈”并不可信
据21世纪经济报道记者获悉，在奕凯达宣告上市后8天，医院，就有患者随即进行了细胞采集，随后将细胞样本送至复星凯特的实验室和工厂，进行CAR-T细胞的制备。
7月28日，该患者开始了清淋方案的化疗；
在化疗结束之后两天，患者开始进行CAR-T细胞回输，并出现细胞因子释放综合征，这与患者体内的CAR-T细胞的扩增是有明确相关性，也与之前的研究也是一致的；
随后第8天：患者CAR-T细胞开始有轻度抬头，出现发热等症状，跟她CAR-T细胞的扩增非常一致；
第12天之后，CAR-T细胞立刻到达顶峰，细胞因子的释放综合征得到了控制。随着CAR-T细胞扩增的控制之后，患者症状在临床得到了控制，体温开始逐渐下降，并于8月26日出院。
“在该例患者通过细胞治疗实现临床治愈的新闻被公开后，相关咨询就接踵而来，更多报道更是铺天盖地。不过，需要纠正的是，目前在许多新媒体流传的关于‘一针即可实现治愈’的说法并不可信，而且并非所有肿瘤患者都适用。”医院血液科副主任医师许彭鹏介绍，68毫升的一袋液体需要从患者身上将淋巴细胞提取出来，送入实验室生产，最后再输回患者体内并非传言中的一针那么容易，其中需要经过上百人的努力共同完成。
据了解，早在年，医院已经开始进行CAR-T相关的临床试验，而在当奕凯达上市后，在医院，上述国内首例经过CAR-T疗法治疗的患者也得到完全缓解。
CAR-T药物是如何发挥疗效的？
通常认为，CAR-T疗法就是对于T细胞进行基因改造，使它可以重新从原本对肿瘤默不作声，或者说很冷漠的一个旁观者变成一个可以杀伤肿瘤的“特种兵”。CAR-T细胞主要用于传统的治疗无效的淋巴瘤病人，尤其是复发难治的患者。
CAR-T细胞是通过体外的基因转移的技术将编码嵌合抗原受体的基因序列导入到T细胞当中，形成特异性的T细胞。从形成过程来看，首先要从患者体内把淋巴细胞采集出来，之后把它们运输到实验室当中，在实验室里面会分选出其中的T淋巴细胞，分选出T淋巴细胞之后，通过病*载体把那一段可以识别肿瘤的基因编码导入到T细胞当中去，这就是CAR-T最初形成的机制。
“首款CAR-T在中国获批上市，目前并不适用于所有肿瘤，仅仅针对的靶点是CD19，而CD19主要是表达在B淋巴细胞表面的分子，所以目前适应症主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤，或者原发纵隔B细胞淋巴瘤、组织学转化的滤泡淋巴瘤或者高级别B细胞淋巴瘤。”许彭鹏教授指出，如果患者想要接受CAR-T治疗，首先，需要明确该患者为复发难治的大B细胞淋巴瘤患者；其次，需要根据患者的疾病情况，包括检验检查来判断这个患者适不适合CAR-T方案治疗，因为CAR-T治疗过程中，如果患者的肿块特别大，一旦出现肿瘤溶解很有可能会发生肾功能衰竭等并发症。
而在经过评估后明确患者可以采用CAR-T疗法后，CAR-T制备还需要经过四大流程，首先，在医院对合适的患者进行白细胞单采血，血样经过冷链运输后，在规定的时限内送到合格的GMP生产基地；其次，在GMP生产基地通过分离外周血单个核细胞，特异性激活T细胞后，由病*载体导入CAR基因，扩增到一定数量的CAR阳性T细胞后，由原液配制成制剂，超低温冷冻待放行；再者，经过QC检验合格，QA审核生产过程和批记录符合要求，批准放行后，采用超低温运输模式送达至医疗中心；最后，医院端回输治疗，密切监控。
许彭鹏教授介绍，首例接受CAR-T疗法的患者在年因为上腹部的不适前往医院做检查，经过胃镜以及活检之后就确定为晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤。随后，该患者进行了一线免疫化疗方案，经过六个疗程的治疗后，从影像上看暂时找不到肿瘤。之后每三个月到半年来随访一次，评估她身上的病灶。但是，该患者在今年初随访时出现肿瘤复发，就给患者使用了二线靶向药物为主的治疗方案，经过治疗后，患者仍然没有症状上的充分改善。也恰逢此时，奕凯达在国内宣布上市，经过多方评估后，对该患者就进行了CAR-T治疗。
“首例患者就是在治疗输注之后一个月，我们做了PET-CT检查，达到了医学上所谓的完全缓解。此后，患者出院了，进入定期随访阶段。第一例患者在三个月的时候会回到我们病房再做一次检查，我们要定期评估疗效，看他是不是能够持续维持完全缓解，如果一个患者在三个月的时候还是完全缓解状态，大概率这个病人可以长期持续缓解。”许彭鹏教授说道。
中国首款CAR-T疗法是如何“诞生”的？
淋巴瘤是一个全身性的系统性疾病，顾名思义淋巴瘤是生长在淋巴系统上的造血系统的恶性肿瘤，当发生这个疾病的时候，随着身上淋巴的管路在全身各个地方都可能会出现。通过CAR-T治疗后，评估手段一般是影像学评估手段，包括增强CT或者PET-CT来判断患者是不是病灶消失，在经过CAR-T细胞治疗之后是否能达到完全缓解。
在该患者达到完全缓解后，关于CAR-T疗法的
数据显示，年中国新发NHL病人例。大B细胞淋巴瘤是最常见的成人非霍奇金淋巴瘤，并且属于临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤，其中，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的发病率占非霍奇金淋巴瘤的31%~34%，在亚洲国家一般高于40%。
有研究表明，40%-50%的DLBCL患者初始治疗后疾病将进展到复发或难治，73%的复发/难治性患者接受二线及后线治疗也无法获得缓解。一项对例复发/难治性DLBCL患者进行的汇总分析结果显示，中位总生存期仅有6.3个月。
也是切中了这一市场的广泛需求，年10月18日，阿基仑赛注射液获得FDA批准上市（商品名：Yescarta），用于接受过两线或以上系统性治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL患者。
此外，根据美国Kite进行的ZUMA-1注册临床研究结果，YESCARTA在例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中，最佳客观缓解率（ORR）为83%，完全缓解率（CR）达到了58%；随访≥4年（中位数，51.1个月），Yescarta治疗给患者带来了持久的缓解，中位总生存期（OS）为25.8个月，4年OS率为44%。因此，作为一种全新的肿瘤治疗手段，该产品的获批能够为中国接受了二线或以上系统性治疗后复发或难治的大B细胞淋巴瘤患者带来新生的希望和机会。
而在年初，复星凯特已经宣布从美国KitePharma引进Yescarta，取得了其在中国的全面技术转移和商业许可权。之后，年12月5日，复星凯特生物科技有限公司于4月10日注册成立，落户上海张江自由贸易试验区，遵循中国GMP标准，按照KitePharma生产工艺建设细胞制备实验室，启动Yescarta技术转移、制备验证等工作。
时隔半年后，年5月，复星凯特向国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）递交FKC的新药临床试验（IND）申请；年8月，CDE正式批准了复星凯特的IND申请（批件号L）；年10月，复星凯特FKC的临床研究通过了中国人类遗传资源办公室的审批。
“四年来，复星凯特从零开始做技术转移，递交申请再到临床、获批。目前，奕凯达，已经在第一个适应症（复发/难治性大B细胞淋巴瘤）上获得了中国的批准，第二个在惰性淋巴瘤适应症已经获得了临床批件，正在积极筹备中国临床。”复星医药首席战略官、复星凯特董事长梅璟萍对21世纪经济报道介绍，除了血液肿瘤，在逐步发展过程中，该款产品有望帮助实体瘤患者获得治愈，复星凯特也在同步扩展适应症。
中国在研细胞疗法总数量居世界第二
目前瞄准这一市场的企业并不在少数。
根据公开数据显示，中国是全球细胞治疗早期研发与临床试验最活跃的国家之一，目前，细胞治疗早期研发与临床试验总数居世界第二，其中，IIT试验数量居世界第一，占60%的早期试验项目。
另据Insight数据库，目前除了复星凯特与药明巨诺的CAR-T产品已经获批上市外，已有多款产品处于临床阶段，其中以诺华的Kymriah（tisagenlecleucel）进展最快，已启动III期临床，还有7款国产CAR-T产品已进入II期临床。其中，南京传奇的BCMA靶向CAR-T已于年8月被CDE纳入突破性疗法程序。
弗若斯特沙利文的资料也显示，预计于年至年，中国CAR-T疗法市场规模（以成本价计）将由2亿元升至80亿元，复合年增长率为.0%。伴随更多CAR-T产品获批，预计市场规模于年可以达到亿元。
之所以可以达到上百亿的市场规模，与CAR-T的定价也有较大的关联。由于CAR-T细胞疗法个性化和复杂的生物工程过程，开发成本预计会很昂贵，因而，定价一直成为CAR-T产品被广泛
据各公司披露的产品定价来看，在国外，诺华Kymriah治疗白血病费用为47.5万美元；Yescarta治疗淋巴瘤费用为37.3万美元；Breyanzi治疗淋巴瘤费用为42.万美元。而在国内，奕凯达治疗淋巴瘤的费用为万元人民币，这也成为备受公众
而据相关业内人士透露，药明巨诺的CAR-T产品定价比复星凯特更高一点，这也使得商业保险的意义更为突出。目前，复星凯特及药明巨诺都已经与包括平安健康、镁信健康在内的国内多家商保公司达成战略合作，希望借此降低患者负担。此外，将CAR-T产品纳入惠民保也成为提高药物可及性的重要措施。而从公开资料可以发现，被纳入长沙惠民保后的奕凯达，降价幅度达50%左右。
据21世纪经济报道记者梳理，在商业保险方面，年8月，CMS（美国医疗保险与医疗服务中心）出台规定，额外给CAR-T产品50%的药价作为额外补贴。通过医疗保险B部分，CMS将为接受吉利德CAR-T治疗的患者支付40万美元，为接受诺华CAR-T治疗的患者支付50万美元。Kymriah（诺华）和Yescarta（吉利德）的CAR-T都于去年获批，并且都价格不菲分别为47.5万美元和37.3万美元。
在医保和商保承担了大部分治疗费用，国外患者仍需要支付20%的治疗费用。根据吉利德财报数据，年上半年，Yescarta全球销售收入3.38亿美元。
在谈及奕凯达的定价时，复星凯特CEO*海介绍主要基于两方面考虑：一方面，国外定价情况的参考；另一方面，产品原辅材料都是采用国际标准，因而定价需要从成本的角度进行出发。
“在全球这款CAR-T药物四年时间覆盖了近例患者，其背后也决定了对于质量及安全的要求较高。目前，复星凯特的细胞疗法要求在生产过程中，对每一个患者都实现个体化定制，保证一个患者就是一个生产线，而在生产线的背后需要完善的制备流程。”*海介绍，复星凯特当前工厂员工数量约人，其中有70多人主要聚焦于质量控制。此外，在产能方面，复星凯特刚刚通过国家认证，目前产能约人份，预计在不久的将来有望达到人份。
据悉，针对后续的患者用药，目前，复星凯特已经计划与包括医院、医院、医院等在内的全国70医院的血液科及淋巴瘤科建立合作，共建符合国际标准的全流程管理模式，以此，一方面，最大限度地保证临床的安全和疗效；另一方面，为更多患者提供治疗需求。