李晓枫,夏雨,刘俊,等.冷冻球囊消融联合左心耳封堵术治疗心房颤动的临床研究[J].中华心律失常学杂志,,23(3):-.DOI:10./cma.j.issn.-..03.
心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常之一。房颤可引起脑卒中，并可导致高致残率和病死率[1]。肺静脉隔离(PVI)被认为是经导管消融治疗房颤的基石[2]。研究显示，冷冻球囊消融术(CBA)治疗房颤的效果不劣于传统射频消融术，并且在安全性、易用性等方面更具优势[3]。然而，即使房颤消融术后无房颤复发，指南仍建议CHA2DS2-VASc评分≥2的患者进行抗凝治疗，以减少栓塞事件的发生[4]。而有研究指出，非瓣膜性房颤患者的血栓栓子90%来源于左心耳[5]。因此，通过封堵左心耳，从而避免长期抗凝治疗的需要，并将患者的出血风险降至最低，减少出血并发症。本研究旨在探讨对于高脑卒中和高出血风险的非瓣膜性房颤患者实施第二代CBA联合左心耳封堵术(LAAC)的可行性、安全性和有效性。资料和方法1.研究对象
本研究为回顾性研究，纳入年5月至年5医院心律失常中心的症状性非瓣膜性房颤患者，实施CBA联合LAAC。患者入选标准：①年龄≥18岁；②症状性非瓣膜性房颤；③CHA2DS2-VASc评分≥2；④不适合或不愿意长期使用抗凝药物；⑤至少2种抗心律失常药物治疗无效或难以耐受；⑥患者和家属表示愿意入选本研究，并签署书面知情同意书。排除标准：①左心房内径(LAD)65mm；②心腔内附壁血栓形成；③合并瓣膜性心脏病、恶性肿瘤及严重感染等疾病；④1个月内新发的脑卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)；⑤出血性疾病、未愈溃疡；⑥对金属镍钛、造影剂过敏或禁忌者。该研究符合年修订的《赫尔辛基宣言》的要求。
2.术前准备
术前完善经食管超声心动图(TEE)排除左心房血栓及左心房增强CT检查判断肺静脉和左心耳形态、大小。手术当天停用所有口服抗凝药；术前禁食水6～8h。
3.第二代冷冻球囊消融术
早期的患者于CBA时开始全身麻醉；而后期的患者于CBA结束后开始全身麻醉。CBA与我们之前的研究报道类似[6,7]。经股静脉和/或颈内静脉途径分别植入冠状静脉窦导管和心室导管，经右股静脉途径行房间隔穿刺成功后，静脉内推注肝素(IU/kg)并每隔30min检测活化凝血时间以使其维持在～s。通过SL1房间隔穿刺鞘管行选择性肺静脉造影。肺静脉造影完成后通过加硬钢丝交换可调弯鞘(Flexcath，美国美敦力公司)，持续肝素盐水输入(2ml/h)，将预先插入Achieve导管的第二代冷冻球囊导管(28mm,ArcticFront，美国美敦力公司)通过可调弯鞘送入。冷冻球囊导管在Achieve导管引导下进入肺静脉口，充气堵塞肺静脉后通过造影评价堵塞程度。逐个行肺静脉口部冷冻消融，直至PVI，每次冷冻消融时间≤s。冷冻顺序为左上、左下、右下及右上肺静脉。Achieve导管记录CBA前后肺静脉口电位，评价PVI情况。治疗终点为全部肺静脉均达PVI。如术中患者未转为窦性心律，则予伊布利特和/或电复律转为窦性心律。CBA手术时间为股静脉穿刺至开始更换交换加硬导丝。
4.左心耳封堵术
LAAC与我们之前报道的研究类似[8]。待冷冻球囊消融结束后，循加硬导丝置入14F的封堵器输送鞘于左心房。撤出加硬导丝，通过左心耳封堵器输送鞘置入6F的猪尾导管(美国强生公司)进入左心耳，进行左心耳造影。以猪尾导管标记刻度作参考，测量左心耳开口直径及深度，并使用TEE进行校验。然后根据所测得的最大口部直径选择左心耳封堵器大小。所用封堵器有以下选择：Watchman封堵器(美国波士顿科学公司)、AmplatzerCardiacPlug(ACP)封堵器(美国雅培公司)和LAmbre封堵器(深圳先健科技公司)。经输送系统将封堵器送入左心耳，符合PASS标准或CLOSE标准即释放封堵器[9]。随后拔除所有鞘管，并转入重症监护病房。LAAC时间为更换交换加硬导丝至拔除所有鞘管。
5.术后抗凝方案
术后45d内口服达比加群酯mg，2次/d或利伐沙班20mg，1次/d，或根据患者肌酐清除率(CCr)调整达比加群酯或利伐沙班剂量[10]，若封堵器残余分流直径≤3mm，则改为联合服用阿司匹林mg/d＋氯吡格雷75mg/d，1次/d至术后6个月，否则继续服用达比加群酯或利伐沙班至封堵器残余分流直径≤3mm，随后终生单服阿司匹林mg/d，1次/d或氯吡格雷75mg/d，1次/d。
6.随访
定义术后3个月内为房颤复发空白期。房颤复发定义为随访期内(除外空白期)12导联心电图或24h动态心电图记录到房性快速心律失常，持续时间超过30s。术后1年内每3个月随访1次，评估患者是否发生房颤复发、血栓栓塞、脑卒中/TIA、出血及死亡等不良事件。同时嘱托患者有自觉症状时随时行12导联心电图或24h动态心电图检查评估有无房颤复发。此外术后1～3个月行TEE检查评估封堵器周围是否存在残余分流及封堵器表面有无血栓形成，3、6个月行经胸超声心动图检查观察封堵器位置情况。
7.统计学处理
应用SPSS22.0统计软件对数据资料进行统计学处理。正态分布的计量资料采用Mean±SD表示，非正态分布计量资料采用中位数(四分位数间距)[M(Q1，Q3)]表示。计数资料采用计数和百分构成比(%)表示。
结果1.患者基线资料
本研究共纳入28例患者，临床基线资料如表1。5例(17.9%)既往出血史的患者中，3例(10.7%)胃肠道出血，2例(7.1%)眼底出血。患者平均CHA2DS2-VASc评分为4.1±1.7，平均HAS-BLED评分为3.1±1.2，全部患者CHA2DS2-VASc评分均≥2，21例(75.0%)患者HAS-BLED评分≥3。
2．围术期参数
患者围术期参数见表2。所有患者均完全达到PVI。封堵器释放后，即刻TEE检查示残余漏发生率为35.7%，无多个独立分流或射流直径5mm者。在残余漏发生率中，Wacthman封堵器占90%，LAmbre封堵器占10%。围术期并发症发生率为10.7%，其中1例(3.6%)患者CBA术中出现膈神经麻痹，立即停止消融后好转；1例(3.6%)为腹股沟血肿，压迫后好转；1例(3.6%)为术后24h检查时出现少量心包渗液，毋需引流。
3．随访
术后随访时间中位数为10(4.25，12.75)个月，窦性心律维持率85.7%。术后复查TEE无残余漏者16例(57.1%)，存在残余漏者12例(42.9%)，全部为Watchman封堵器。所有复查TEE患者均未检测到封堵器装置血栓。值得注意的是，随访过程中无血栓栓塞、脑卒中、出血和死亡事件的发生。术后抗凝药物达比加群酯14例，利伐沙班14例。残余漏者服用达比加群酯、利伐沙班各6例(表3)。
讨论
本研究结果显示，对于高脑卒中和高出血风险的非瓣膜性房颤患者实施第二代CBA联合LAAC具有可行性、安全性及有效性。
Fassini等[11]首次报道了房颤CBA联合LAAC的临床结果，认为对于高脑卒中风险和抗凝禁忌的非瓣膜性房颤患者实施CBA联合LAAC是可行的；该研究中37%的患者HAS-BLED评分≥2，平均CBA和LAAC手术时间分别为(±32)min对(44±12)min，PVI成功率为97%。而本研究中，75%的患者HAS-BLED评分≥3，平均CBA时间较之缩短[(80.1±15.6)min对(±32)min)]，且PVI成功率稍高(%对97%)。在Fassini等[11]研究中有28.6%的患者选用一代冷冻球囊，这可能造成该研究CBA手术时间较本研究更长且PVI成功率略低。第二代冷冻球囊采用双倍冷冻能源喷头，且由赤道带转变成半球面释放冷冻能源，使损伤更均一，并减少重复冷冻，从而缩短手术时间，增加PVI成功率[12,13]。在LAAC方面，本研究中所有患者均成功植入左心耳封堵器，这也证实了既往研究中所报道的手术高成功率[14]。与Fassini等[11]的研究相比，LAAC时间相似[(44.6±8.2)min对(44±12)min]，而封堵器残余漏发生率更高(35.7%对14%)。术后随访TEE发现，术后残余漏发生率较术中即刻增多(42.9%对35.7%)。冷冻消融左肺静脉时可能会造成嵴部水肿，从而影响封堵器的贴靠，嵴部水肿消退后可能会造成封堵器术后残余漏加重。虽然本研究中残余漏发生率更高，但以射流直径3mm的残余漏为主。然而，有研究指出持续存在的小量残余漏并非潜在血栓栓塞事件的预测因子[15]。本研究在可行性方面结果与其他研究结果基本相似，并在CBA手术时间、肺静脉隔离率方面结果更好。
相对于单个手术，联合手术虽然延长了总的手术时间，但未影响其安全性。本研究中围术期并发症发生率为10.7%，围术期并发症分别为血管穿刺并发症、毋需引流的少量心包渗液和膈神经损伤，发生率均为3.6%。未发生心脏压塞和血栓栓塞事件等严重并发症，TEE随访未检测到封堵器装置血栓。同样地，在Fassini等[11]的研究中，围术期并发症发生率为11%。Swaans等[16]首次报道的房颤射频消融联合LAAC的研究中，围术期并发症发生率10%，均为出血并发症。早期的PROTECTAF研究中，单纯行LAAC的围术期并发症也高达10%[17]。虽然有研究显示第二代冷冻球囊膈神经损伤发生率较第一代冷冻球囊高，但在本研究中膈神经损伤发生率仅为3.6%，较其他研究更低[18,19]。新近有研究发现封堵器相关血栓年发生率高达7.2%[20]。但在本研究随访复查中未发现有封堵器装置血栓形成。
本研究随访中位数10(4.25，12.75)个月，随访过程中窦性心律维持率为85.7%。在Fassini等[11]的研究中，平均随访(24±12)个月的房颤复发率为29%，而Swaans等[16]采用射频消融房颤的1年复发率则高达30%。STOPAF研究中，第一代CBA治疗房颤后1年随访房颤复发率也高达30.1%[21]。由此可见，本研究的手术方式在房颤消融后节律的维持方面有更好的效果。值得注意的是，随访过程中无患者出现血栓栓塞、脑卒中、出血和死亡事件。然而，在PROTECTAF研究中，LAAC术后年缺血性脑卒中/TIA发生率为2.2%，年出血性脑卒中为0.1%[17]。并且EWOLUTION研究结果显示，LAAC术后年缺血性脑卒中风险率为1.1%，术后年大出血率为2.3%[22]。因此，我们认为对于高脑卒中风险和不适合抗凝/抗凝禁忌的非瓣膜性房颤患者，第二代CBA联合LAAC有可能有效预防出血、血栓栓塞和脑卒中/TIA。
本研究存在一定的局限性，本研究为单中心单一术者的回顾性研究，非随机对照设计，样本量小，随访时间短，临床结果存在一定的偏倚，结论存在一定的局限性，所得到的结论还有待于多中心、大规模随机对照研究进一步证实。所有患者随访过程通过其症状、心电图和24h动态心电图判断有无房颤复发，可能遗漏部分无症状复发患者，从而导致窦性心律维持率较实际偏高。本研究部分患者随访时间较短，可能造成本研究中封堵器装置血栓发生率远低于既往研究，需进一步延长随访时间，观察封堵器装置血栓的发生率。CBA对LAAC疗效的影响、不同类型LAA封堵器的选择、术后抗凝方案等，均有待进一步研究。
本研究结果初步提示，对于高脑卒中和高出血风险的非瓣膜性房颤患者，采取第二代CBA联合LAAC是可行的，也是安全、有效的。
中英文摘要、参考文献略
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