北京治疗白癜风的医院 http://www.bdfyy999.com/index.html复发性流产和反复种植失败都较为复杂，但大部分病因也表现为重叠。本文中医院生殖医学中心的赵晓苗教授着重从免疫因素、血栓前状态及内分泌因素等三方面来分析和讨论二者的病因及临床治疗策略。
1复发性流产和反复种植失败
复发性流产（Recurrentspontaneousabortion，RSA）
年美国生殖医学协会的复发性流产的定义为，同一性伴侣连续遭受2次或2次以上在妊娠20周前的胎儿丢失。
我国关于复发性流产的定义为，通常指3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失，但大多数专家认为连续发生2次流产，就应该重视并予以评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升。
反复种植失败（RecurrentImplantationFailure,RIF）
反复种植失败是指经历多个体外受精/胞浆内精子注射（IVF/ICSI）周期并移植了多枚优质胚胎而反复出现临床妊娠失败。
目前尚没有统一的定义，通常认为，40岁以下的女性，至少经历3个新鲜或冷冻周期移植，至少移植4枚优质胚胎，未能实现临床妊娠。
RSA和RIF发生交叉的情况
二者发生交叉是一个很常见的情况。在我院生殖中心统计的例发生过自然流产的IVF/ICSI患者中，RSA和RIF二者都发生过的患者占17.2%。
在临床上我们还发现了一些较为特殊的现象：曾经发生过复发性流产的患者中，慢慢出现不明原因的不孕后，进行IVF助孕，也会出现反复着床失败或者生化妊娠。因此很多学者认为：RSA和RIF可能是同一病理机制的不同时期表现，胚胎种植障碍即表现为RIF，持续妊娠失败即为RSA。
2RSA和RIF的病因
复发性流产（RSA）和反复种植失败（RIF）失败病因都较为复杂，但大部分病因也表现为重叠。包括感染因素，遗传因素（染色体异常），解剖异常（子宫结构异常），子宫内膜容受性降低，免疫因素、血栓前状态及内分泌因素等。
免疫因素和血栓形成
1.免疫因素
免疫因素与血栓形成是密不可分的，最常见的四个免疫因素有细胞免疫、抗心磷脂抗体、自身抗体和血栓形成倾向。自身免疫、细胞炎症和血栓形成是相互联系的关系。
细胞免疫包括固有免疫和获得性免疫反应的增加。其中NK细胞水平及NK细胞*性增加，NK1细胞，尤其TNF-α分泌细胞；Th1/Th2型免疫反应比例增加，Th17/Treg细胞比例增加。
妊娠中uNK细胞的功能，分泌IFN-γ和TNF-α参与螺旋动脉重构，形成高流低阻的循环特点；维持早期妊娠低氧及胎盘形成所需的环境；对抗部分炎症细胞所介导的免疫排斥反应。
在种植窗内，uNK细胞显著增加，若无妊娠uNK细胞逐渐减少。
外周血间接评价uNK功能。NK细胞的*性，由储存在NK细胞分泌性溶解体的*性分子介导。
妊娠早期外周血NK细胞失调，如绝对数量或相对比例的改变，都与RPL、RIF和不孕症相关。
2.血栓前状态（PTS）
可以理解为一种病理状态。遗传、后天获得等多种因素是体内止血、凝血、抗凝、纤溶系统功能失调和障碍的一种病理过程，凝血过强，抗凝过弱，纤溶过程过弱，整个机体处于血液高凝状态。
其中，获得性易栓症，其表现比较明显，较容易被诊断，各种引起血液高凝状态的疾病，对生殖影响比较大的是抗磷脂综合症和获得性高半胱氨酸血症。
以抗磷脂综合征为例：抗磷脂抗体通过抑制滋养细胞增殖，分化，促进凋亡，同时减弱滋养细胞侵袭能力，干扰螺旋动脉重铸，直接干预受精卵发育，胚胎着床。妊娠后或者促排卵治疗的情况下血栓前状态更加高凝，毛细血管形成血栓，胎盘及绒毛血栓形成激活补体途径，活化自然杀伤细胞，介导炎症反应。
ESHER指南中认为，复发性流产患者的免疫学评估中，自身抗体、抗甲状腺抗体推荐去检测。
中华医学会妇产科分会产科学组临床指南中推荐NK细胞有条件者可做。
自身免疫异常是RIF可能病因之一：自身抗体、包括抗核抗体和抗心磷脂抗体等升高；易栓症和抗磷脂综合征被认为与RIF密切相关。
内分泌因素及其评估
1.内分泌因素
1)甲状腺相关疾病，如甲亢，甲减，甲状腺炎等；
2)高泌乳素血症；
3)*体功能不全；
4)PCOS及其相关合并症，如肥胖、胰岛素抵抗等；
5)其他引起高雄激素血症的疾病，如先天性肾上腺皮质增生；
2.内分泌因素评估
1)甲状腺
ESHER指南强烈推荐筛查甲状腺功能，包括TSH和TPO抗体；异常者还需要进一步检测外周血中的T4水平；
国内复发性流产专家共识，不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识均建议复发性流产女性、不孕女性常规筛查甲状腺功能，尤其是TSH。
2)糖代谢
ESHER指南不推荐对RSA患者进行PCOS筛查，包括空腹胰岛素和空腹血糖。合并多囊卵巢综合征患者可考虑检测空腹血糖，必要时可行糖耐量测试。
国内指南建议检测生殖激素水平，包括月经第三天检测泌乳素，FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7-12天检测孕激素水平，还应检测空腹血糖，必要时可行糖耐量试验。
胰岛素抵抗与RSA、RIF的关系
通过临床研究可以看出，无论是否合并RIF，不孕患者的FINS和HOMA-IR均与自然流产次数呈正相关关系。
RSA和RIF患者要改善糖耐量异常，还需要从生活方式上进行调整，改善膳食，适量运动，增肌减脂。
反复种植失败6次以内，FPG、FINSHOMA-IR、HOMA-B随种植失败次数呈递增趋势；反复种植失败7次或以上，FINS、HOMA-IR、HOMA-B下降；
提示胰岛素抵抗随着种植失败的次数增加而加重，7次以上患者可能存在胰岛素细胞功能衰竭。
子宫内膜容受性等其他因素
宫腔的解剖学异常：需对子宫解剖结构进行评估，建议选用经阴道三维B超或宫腔镜检查；子宫内膜过薄、子宫内膜炎；子宫内膜种植窗，如内分泌代谢异常可导致孕酮受体敏感性发生变化，引起种植窗前移或后移。
评估指标包括：移植当天子宫内膜厚度，类型，子宫内膜血流的数量，穿透内膜的深度，子宫动脉血流参数等。
建议夫妇双方进行外周血染色体核型分析，同时进行遗传咨询。
3临床治疗策略
1. 一般治疗
胚胎筛选（囊胚培养、PGS）
改善子宫结构（手术去除纵膈、肌瘤、息肉、增生等）
改善子宫免疫环境
改善血流高凝状态
改善移植时间
2. 免疫调节治疗
年ASRM发表的关于IVF中免疫治疗作用的指南中指出：由于缺少充足的循证医学证据，大部分评估的免疫治疗得不到有力支持，反对在ART非选择人群常规使用。因此免疫调节治疗需注意把握适应人群。
3. 糖皮质激素的应用
恰当的免疫活性有助于胚胎种植和妊娠进展，糖皮质激素抑制了这一过程有可能干扰了种植过程和胚胎发育。除非有证据表明有病理性免疫亢进。
在英国生殖协会的指南和推荐中表明，糖皮质激素，NK细胞升高，存在自身免疫抗体，如ACA、抗甲状腺抗体、ANA等。没有证据支持在IVF周期常规使用糖皮质激素，使用糖皮质激素在常规IVF和自身免疫异常或不明原因不孕的亚组促进妊娠率的证据很有限。
4. 抗凝治疗
使用阿司匹林、低分子肝素抗凝、抗血栓及调节母体免疫。低剂量阿司匹林（LDA），对于反复流产超过2次患者或者临床上诊断为抗磷脂综合征患者，推荐孕前即开始使用低剂量阿司匹林（75-mg/d）。低分子肝素（LMWH），反复流产超过2次患者或临床上诊断为抗磷脂综合征患者，发现hCG阳性开始使用低分子肝素，分娩前停用。
注意：取卵前7天开始停用小剂量阿司匹林，取卵前至少停用12小时低分子肝素。
5. 提高子宫内膜容受应答
提高子宫内膜容受应答：采用子宫内膜刺激术，提高内膜对胚胎的容受性，但实施方式、时间、次数及效果仍存在争议。根据子宫内膜容受状态调整胚胎移植时间，通过子宫内膜样本及转录RNA为基础的子宫内膜容受性分析。使用冷冻胚胎一直周期的移植窗在自然周期的容受状态优于人工周期。
6. 其他治疗
静脉注射脂肪乳、使用羟氯喹，环孢素A等免疫和抑制药物可一定程度改善患者子宫内膜免疫状态，但缺乏循证医学证据支持。
ET前宫腔灌注人绒毛膜促性腺激素可提高相关因子表达，提高内膜容受性，但效果、获益人群尚不明确。
胚胎移植前宫腔
