北京白癜风医院 https://wapjbk.39.net/yiyuanfengcai/lx_bjzkbdfyy/单粒子电子冷冻显微镜（cryo-EM）是解决生物大分子三维结构的有力方法。透射电子显微镜，检测器和自动程序的技术发展，加上用户友好的图像处理软件以及不断增长的计算能力，使cryo-EM在过去十年中成为成功且不断扩展的技术。在高于4的分辨率下，开始可以建立原子模型，但是直接可视化蛋白质结构确定真实原子位置需要更高的分辨率（优于1.5），而到目前为止，cryo-EM尚未实现。原子位置的直接可视化对于理解蛋白质催化的化学反应的机理以及研究药物如何结合和干扰蛋白质的功能至关重要。
年10月21日，KaManYip等人在Nature在线发表题为“Atomic-resolutionproteinstructuredeterminationbycryo-EM”的研究论文，该研究报告了用冷冻-EM获得的1.25分辨率的脱铁铁蛋白结构，该结构提供了前所未有的结构细节。脱铁铁蛋白结构的3D信息含量几乎是当前世界纪录重建的两倍（1.54分辨率）。该研究可以可视化蛋白质中的单个原子，查看氢原子的密度并成像单原子化学修饰。除了名义上提高分辨率外，该研究还实现了冷冻-EM密度图质量的显著提高，这与在基于结构的药物设计中使用冷冻-EM高度相关。
年10月21日，TakanoriNakane等人在Nature在线发表题为“Single-particlecryo-EMatatomicresolution”的研究论文，该研究使用新的电子源，能量过滤器和相机来获得人膜蛋白β3GABAA受体的1.7分辨率冷冻-EM重建。此类图谱可以详细了解小分子配位，溶剂分子的可视化以及多种氨基酸的替代构象，以及有序酸性侧链和聚糖的明确构建。该技术应用于小鼠脱铁铁蛋白后，获得了1.22分辨率的重建，该重建使单粒子冷冻EM提供了蛋白质分子的真实原子分辨率视图。而且，许多氢原子的散射电位可以在差异图中显示，从而可以直接分析氢键网络。该研究的技术进步与加速数据采集和改善样品质量的其他方法相结合，为在常规小分子调节剂高通量筛选和基于结构的药物发现中常规应用cryo-EM提供了一条途径。
最后，年10月21日，MarkA.Herzik在Nature发表题为“Cryo-electronmicroscopyreachesatomicresolution”的点评文章，系统介绍了这2项研究成果；Science发表了题为“Cryo–electronmicroscopybreakstheatomicresolutionbarrieratlast”的文章，对于该技术进行了报道。
结构生物学的一项基本原则是，一旦研究人员能够直接足够详细地观察大分子，就应该有可能了解其3D结构如何赋予其生物学功能。确实，许多科学进展都依赖于尽可能详细地直接观察我们周围的世界，并且越来越多的努力致力于可视化对人类疾病具有关键作用的生物成分的原子结构。核磁共振（NMR）光谱，X射线晶体学和冷冻电子显微镜（cryo-EM）是目前使用的三种主要结构生物学技术。在这三种方法中，cryo-EM已成为确定大型动态复合物结构的关键技术。
Yip等人和Nakane等人在Nature上发表文章，报道了使用称为单粒子冷冻EM的方法获得的最清晰的图像，这使得首次确定蛋白质中单个原子的位置成为可能。最终，这些进展将帮助研究人员以前所未有的分辨率更好地了解蛋白质在健康和疾病中的工作方式，并有可能帮助设计更好的疗法。
尽管cryo-EM是一项已有数十年历史的技术，但由于一系列技术和算法方面的进步共同推动了该技术可获得的分辨率的显著提高（称为“分辨率革命”），因此自年以来，它已引起了越来越多的
